小胞体ストレス抑制遺伝子の同定と機能解析:薬物を用いた小胞体ストレス抑制機構

内质网应激抑制基因的鉴定及功能分析：药物抑制内质网应激的机制

• 批准号: 17790047
• 负责人: 金子 雅幸
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Chiba Institute of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790047/
• 关键词: 小胞体ストレス; ERAD; アルツハイマー病; ユビキチンリガーゼ; バイオインフォマティクス; アポトーシス; コレステロール; ニューロン; シャペロン; パーキンソン病; 神経変性疾患

1HRD1は,ERADに関与するユビキチンリガーゼ(E3)で,アルツハイマー病における老人斑の主成分であるβ-amyloid(Aβ)前駆体蛋白質(APP)の分解を促進し,Aβの産生を抑制することをこれまでの研究で明らかにしている.本年度では,HRD1が神経芽細胞腫SH-SY5YにおいてAPPと小胞体で共局在し,一部は小胞体外でアグリソームと考えられるAPPとHRD1の凝集体を形成することを見出した.この凝集体はプロテアソーム阻害薬によって増加することがわかった.また,HRD1の発現をsiRNAによって抑制すると,APP過剰発現SH-SY5Y細胞で神経細胞死を有意に誘導した.このとき,APPの凝集体が減少したことから,HRD1はAPPをユビキチン化し,プロテアソームによって分解すると共に,アグリソームとしてAPPを保存することにより,APPによる神経細胞死を抑制している可能性が示唆された.2.ERAD関連遺伝子をバイオインフォマティクス的探索とクローニングを行い,そのうち5遺伝子について,小胞体ストレス抑制効果を有することを見出した.それらのうち,SEL1およびKF-1についてHRD1とともにトランスジェニックマウスを作成した.3.コレステロール生合成関連化合物のうち,ファルネシルピロリン酸(FPP)とその代謝物farnesol,およびスクワレン合成酵素阻害薬zaragozic acidによってHRD1が誘導されることを見出した.また,FPP,farnesol,zaragozic acid処理によって,HRD1の誘導は小胞体ストレス応答経路非依存的に起きていることを示めした.さらに,FPPおよびfarnesolは小胞体ストレスとなる低酸素によって誘起される細胞死を抑制することを明らかにした.

1HRD1 is related to ERAD and the main component of senile plaque, β-amyloid(Aβ) precursor protein (APP) decomposition,Aβ production inhibition. This year,HRD1 cells in the brain bud swelling SH-SY5 Y, APP and small cell body together in the body, a part of the small cell body outside the body to form a complex, APP and HRD1 aggregation group to see the beginning of the development. This is the first time that a group of people has been arrested. In addition,HRD1 mRNA expression siRNA was inhibited and APP mRNA expression in SH-SY5Y cells was intentionally induced. HRD1: APP is transformed, decomposed and preserved, and the possibility of inhibition of cell death in APP is shown. 2. ERAD is related to gene expression. 3. It is related to gene expression. Small cells have been found 3. The synthesis of related compounds by HRD1 and KF-1 was investigated. The metabolite farnesol, FPP, and the enzyme inhibitor zaragozic acid were also detected. HRD1 was induced by FPP,farnesol, zaragozoic acid treatment. FPP farnesol is a small cell that induces cell death.

项目成果

Involvement of a polymorphism in the 5-HT2A receptor gene in impulsive behavior

• DOI: 10.1007/s00213-006-0398-z
• 发表时间: 2006-04
• 期刊: Psychopharmacology
• 影响因子: 3.4
• 作者: M. Nomura;I. Kusumi;M. Kaneko;T. Masui;M. Daiguji;T. Ueno;T. Koyama;Y. Nomura

Neurodegeneration of mouse nigrostriatal dopaminergic system induced by repeated oral administration of rotenone is prevented by 4-phenylbutyrate, a chemical chaperone

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.04440.x
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Inden, Masatoshi;Kitamura, Yoshihisa;Shimohama, Shun
• 通讯作者: Shimohama, Shun