脳及び眼形成過程での神経細胞の増殖・分化機構におけるFGF19の役割の解明

阐明FGF19在脑和眼形成过程中神经细胞增殖和分化机制中的作用

基本信息

批准号：
17790061
负责人：
三宅歩
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

FGF familyとしては現在22種類のFGFがhuman/mouseで同定されている。このうちFGF19はhuman及びmouseの脳に発現しているが機能が明らかにされていなかった。これまでに、zebrafishを用いた機能阻害実験によりFgfl9が前脳においてHhシグナル伝達経路の下流でdlx2の発現を制御することにより、GABA作動性ニューロンとオリゴデンドロサイトの分化に関与していることを明らかにしている。Fgf3及びFgf8も前脳形成に関与していることが報告されている。そこで、Fgf3、Fgf8機能阻害胚及びFgf19機能阻害胚におけるGABA作動性ニューロンのマーカーgadlとオリゴデンドロサイトのマーカーolig2の発現パターンを比較することにより、GABA作動性ニューロンとオリゴデンドロサイトの分化におけるFgf3及びFgf8とFgf19との関係を検討した。その結果、Fgf3およびFgf8も前脳におけるGABA作動性ニューロンとオリゴデンドロサイトの分化に必要であったが、Fgf19の方がより必要性が高いことが示された。さらに、Fgf19機能阻害胚においてth(ドパミン作動性ニューロンのマーカー)の発現が増加していることも明らかにした。また、Fgf19機能阻害胚では眼の形態的異常が認められることから、さらにFgfl9が水晶体と網膜において細胞増殖と細胞死に関与しているか検討した。その結果、Fgf19は水晶体と網膜のどちらにおいても細胞増殖には関与していないが、細胞の生存維持に関与していることが明らかになった。また、Fgf19機能阻害胚において水晶体線維細胞の分化マーカーc-mafの発現が減少していることから、Fgf19が水晶体線維細胞の分化に関与していることも明らかになった。

目前，在人/小鼠中鉴定出22种类型的FGF。其中，FGF19在人和小鼠的大脑中表达，但尚未揭示其功能。以前，使用斑马鱼的功能抑制实验表明，FGFL9通过控制前脑中HH信号传导途径下游的DLX2的表达，参与了GABA能神经元和少突胶质细胞的分化。据报道，FGF3和FGF8参与前脑形成。因此，我们通过比较GABA能神经元和少突胶质细胞的分化来研究FGF3和FGF8和FGF19之间的关系，通过比较Gabaergic神经元和寡聚胶质细胞的标记GADL的表达模式以及寡聚胶质细胞的标记元素2。结果表明，FGF3和FGF8也需要在前脑中分化GABA能神经元和少突胶质细胞，但FGF19更为必要。此外，揭示了Th（多巴胺能神经元的标记）在抑制FGF19功能的胚胎中的表达增加。此外，由于在抑制FGF19功能的胚胎中观察到眼睛中的形态异常，因此我们进一步研究了FGFL9是否参与了晶状体和视网膜中的细胞增殖和细胞死亡。结果表明，FGF19与晶状体或视网膜中的细胞增殖无关，而是参与维持细胞存活。此外，在抑制FGF19功能的胚胎中，晶状体纤维细胞的分化标记C-MAF的表达降低，表明FGF19参与透镜纤维细胞的分化。