オステオポンチンによるNKT細胞と樹状細胞分化及び活性化の制御機構解明

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オステオポンチン(OPN)は、分子量約41kDaの分泌型酸性リン酸化糖タンパク質である。自己免疫肝炎においてNKT細胞は肝障害を惹起する事が示唆されている。申請者は、NKT細胞の機能がOPN分子によって制御されている可能性を示唆するデータを得た。本科研費補助金の成果からOPN-KO成熟マウス肝臓のNKT細胞が野生型より半分欠損していることが分かったし、脾臓及び胸腺はOPN-KOマウスのNKT細胞が野生型より欠損している傾向があった。野生型及びOPN-KOマウスからNKTを分離しin vitroでα-GalCer、CD1dなど刺激しサイトカインの産生、活性化の変化を解析した。In vivoで刺激によりOPN-KOマウスの免疫担当細胞の活性化を分析した。TH1サイトカイン産生はOPN-KOマウスが野生型より減弱していることが分かった。NKT細胞は刺激を受けてNK1.1^+TCR^+マーカで数が減る(down-regulation)の活性化特徴が報告されっているため、OPN-KOマウスのdown-regulationを分析し、OPN欠損によってNKT活性化の異常を解析した。OPN欠損マウスではNKT細胞の活性化が弱いことが分かった。この活性化不良より、OPN欠損マウスでは肝炎に抵抗性であることを説明ができ、肝炎及びNKT関与する炎症疾患を制御する可能性がある。肝実質細胞障害発生メカニズムの中でNKT細胞の役割の詳細を分析するため、OPNの存在下、非存在下でのNKT細胞のサイトカイン産生、FasL発現を検討し、OPNがFasLの発現やサイトカイン産生に影響することを見出すことができた。現在、以上の結果をまとめた論文がJ Exp Medに投稿中である。本研究を進めることにより、NKT細胞と肝実質細胞障害の関連性を見出したいと考えている。