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Nephronophthisisモデルとしてのinvマウス嚢胞腎進展の遺伝子解析

作为肾结核模型的 inv 小鼠囊性肾进展的遗传分析

基本信息

批准号：
17790558
负责人：
杉山紀之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790558/
关键词：
嚢胞腎 inv マイクロアレイ Nephronophthisis 細胞増殖細胞周期アポトーシス

项目摘要

家族性若年性腎癆(NPHP)は尿毒症に貧血、多尿、多飲多渇症、等張尿症が進行し死に至る、常染色体の劣性遺伝性の疾患であり、子供や若年成人の末期腎臓不全の最も一般的な遺伝的要因である。最近、乳児型NPHPの責任遺伝子としてinvが報告された。inv遺伝子は内臓逆位と嚢胞腎を合併する変異マウス(invマウス)の責任遺伝子として我々が最初に同定したものであり、Invが正常に機能する事が正常な腎臓形成及び機能に必要であると考えられた。しかし、invマウスの嚢胞腎の分子学的解析は行われておらず、嚢胞腎形成でのInvの機能は全く分かっていなかった。我々は嚢胞腎を発症するマウスとして、invマウスとinv partial rescueマウス(inv PRマウス)を有している。invマウスは出生時に既に嚢胞腎であり、出生7日齢までに死亡する。inv PRマウスは1週齢から嚢胞化し始め、4週齢で嚢胞化して死亡する。我々はinvマウスとinv PRマウスを用いて、尿細管上皮細胞での細胞増殖とapoptosisが亢進していること、さらに細胞周期制御因子が活性化していることを明らかにした。つまり、嚢胞化は尿細管上皮細胞の異常な増殖に起因している可能性が考えられる。そこで、我々は細胞増殖に関わる細胞内シグナルの解析を行ない、MAPK familyのうちのErkとp38が嚢胞発症初期から尿細管上皮細胞で活性化されていることを見出した。既にInvの欠失によりWntのCanonical経路が活性化する事が報告されたが、我々はinvマウスおよびinv PRマウスにおいてWntのCanonical経路で起こるβ-カテニンのリン酸化と核移行が正常腎と差がない事を確認した。したがって、嚢胞化にはWntのCanonical経路の活性化ではなく、MAP kinase cascadeの活性化によって細胞増殖が亢進すると考えられた。

Familial nephrogenic tuberculosis (NPHP) is characterized by uremia, anemia, polyuria, polydipsia, and isotonic urine syndrome. Chromosomal defects are the most common causes of inherited diseases, and end-stage renal insufficiency in children of young adults is the most common cause. Recently, the breast-type NPHP's responsible person, the inv, has been reported. inv 伝子は内蓓 inversion と嚢 Kidney を merge する変 MATCHに同定したものであり, Inv がNormal function する事がNormal kidney stasis formation and びfunction であるとtest えられた.しかし, invマウスの嚢 Kidney の molecular analysis は行われておらず, 嚢 Kidney formation でのInvのfunction は全く分かっていなかった. I am a kidney disease patient, inv partial rescue patient (inv PRマウス), inv partial rescue patient. invMasaki was born with a kidney and died on the 7th day after his birth. inv PRマウスは 1 week 齢から嚢外围 cells have begun しめ, 4 weeks 颢で嚢嚢嚢して死する. I々はinvマウスとinv PRマウスを用いて、urinary tubular epithelial cells でのcell proliferation とapoptosis がしていること、さらにActivation of cell cycle control factors していることを明らかにした. There is a possibility that the cause of abnormality and proliferation of urinary tubular epithelial cells such as cytosis and urinary tubular epithelial cells has not been investigated.そこで, I 々は Cell Proliferation に Off わる Intracellular シグナルの Analysis を行ない, MAPK In the early stage of cystic leukemia, the activation of urinary tubular epithelial cells in the early stages of urinary tract epithelial cells was detected.にInvの不了によりWntのCanonical経路がactivationする事がreportされたが、我々はinvマウスおよびinv PRマウスにおいてWntのCanonical経路で起こるβ-カテニンのリンacidificationとnuclear migrationがnormal kidneyとdifferentがない事をconfirmationした.したがって, cystization にはWntのCanonical経路のactivation ではなく, MAP kinase cascade のactivation によってcell proliferation が Hyperactivity すると卡えられた.