TCRと抗原ペプチド/MHC分子の親和性を指標としたTAAsの同定

基于 TCR 和抗原肽/MHC 分子之间的亲和力鉴定 TAA

基本信息

  • 批准号:
    17790641
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

腫瘍細胞が過剰発現し,末梢寛容の誘導が不完全な自己抗原の中から新たな腫瘍抗原(TAAs)を同定し,同種造血幹細胞移植(allo-SCT)ドナーとレシピエントのTAAsに対する寛容の差を考慮したワクチン療法の開発を進めている.細胞周期調節タンパクであるCDK2タンパクは白血病細胞で過剰発現しており,HLA-A^*2402陽性健常者のCD8陽性ナイーヴT細胞からCDK2由来のHLA-A^*2402拘束性9mer自己抗原ペプチド(CDK2_158, CDK2_178)特異的細胞傷害性T細胞(CTL)が誘導される.HLA一致allo-SCTドナーから誘導したCDK2由来ペプチド特異的CTL(CDK2-CTL)は,ドナー及び患者の正常血液細胞と患者白血病細胞のCDK2タンパクの発現量の差を認識して,患者白血病細胞のみを特異的に傷害する.昨年度に引き続き,18例のHLA-A^*2402陽性移植例を対象として,allo-SCT後のCDK2に対する免疫の誘導と抗白血病効果との関連性を,CDK2ペプチド/HLA-A24マルチマーを用いて検討した.移植後CDK2-CTLが検出された7例は全例寛解を維持しており,移植時に血液学的寛解で分子学的微小残存病変(MRD)が検出されていた(腫瘍量が少ない)例では,移植時分子学的寛解(腫瘍量が全くない)例や血液学的再発(腫瘍量が多い)例に比べて移植後のCDK2-CTL誘導率が有意に高いことが確認された(p=0.02).骨髄性白血病患者の診断時末梢血から純化し,TNFαの存在下で短期間培養後に成熟させた白血病細胞由来樹状細胞(LDC)を抗原提示細胞として,HLA-A^*2402陽性健常者のCD8性ナイーヴT細胞を繰り返し刺激して誘導した培養T細胞は,寛解時患者末梢血単核細胞には反応せず,患者白血病細胞との共培養でIFNγを産生した(0.34%vs10.5%).この白血病細胞反応T細胞の中には,LDC刺激前には検出されなかったCDK2ペプチド/HLA-A24マルチマー陽性細胞が検出され,白血病細胞反応T細胞はCDK2ペプチドに反応してIFNγを産生した.allo-SCT後にCDK2-CTLが誘導されるメカニズムとして,移植時にわずかに残存するLDCがドナー由来のT細胞をプライミングし移植後CDK2に機能的結合性の高いCTLが誘導され,残存する白血病を特異的に傷害することが示唆された.
Tumor cell development, incomplete induction of peripheral tolerance, and development of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT). Cell cycle regulation CDK2 expression in leukemic cells, CD8 expression in HLA-A^*2402 positive healthy individuals, CDK2-derived HLA-A ^*2402 binding 9mer self antigen selection CDK2 (CDK2_158, CDK2_178)-specific cytotoxic T cells (CTL) were induced. CDK2 was induced by HLA-consistent allo-SCT.(CDK2-CTL) is a sensitive and sensitive marker of CDK2 expression in leukemia cells and normal blood cells. Last year, 18 HLA-A^*2402-positive transplants were identified. CDK2 induction after allo-SCT was associated with anti-leukemia effects. CDK2 selection/HLA-A24 selection was examined. CDK2-CTL was detected in 7 cases after transplantation, but not in all cases. Hematological remission at transplantation and molecular minimal residual disease (MRD) were detected in 7 cases, while molecular remission at transplantation and hematological recurrence were detected in 7 cases. CDK2-CTL induction rate was significantly higher than that after transplantation (p=0.02). In patients with osteopathic leukemia, peripheral blood was purified at diagnosis, and leukemia cells matured after short-term culture in the presence of TNFα. Dendritic cells (LDCs) were antigen-indicating cells. CD8 T cells in HLA-A^*2402-positive healthy individuals were stimulated and induced to culture T cells. IFNγ production in leukemia cells from patients was significantly higher (0.34% vs 10.5%). CDK2/HLA-A24 positive cells were detected before LDC stimulation, CDK2/IFNγ production by leukemia anti-T cells was detected after allo-SCT, CDK2-CTL induction was detected after allo-SCT. CDK2 function binding and CTL induction are high in LDC-derived T cells after transplantation, and leukemia-specific injury is present in LDC-derived T cells after transplantation.

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Two Cyclin-Dependent Kinase Derived Peptides Are Potential Leukemia-Associated-Antigens To Eradicate Acute Myeloid Leukemia Cells After Allogeneic Stem Cell Transplantation
两种细胞周期蛋白依赖性激酶衍生肽是同种异体干细胞移植后根除急性髓系白血病细胞的潜在白血病相关抗原
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yukio Kondo;Kinya Ohata;Shinji Nakao;Kondo Y et al.;Kondo Y et al.
  • 通讯作者:
    Kondo Y et al.
Circulating Leukemic Myeloid Dendritic Cells from Patient with Leukemia Elicit CDK2-Specific CTLs from Allogeneic HLA-A24+ Naive CD8+ T Cells
来自白血病患者的循环白血病骨髓树突状细胞从同种异体 HLA-A24 初始 CD8 T 细胞中诱导 CDK2 特异性 CTL
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yukio Kondo;Kinya Ohata;Shinji Nakao
  • 通讯作者:
    Shinji Nakao
CDK2-Specific CTLs Can Be Generated In Vivo from Donor-Derived T Cells in HLA-A24+ Patients with Leukemia in Remission after Allogeneic Stem Cell Transplantation.
在同种异体干细胞移植后缓解的 HLA-A24 白血病患者中,可以利用供体来源的 T 细胞在体内生成 CDK2 特异性 CTL。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yukio Kondo;Kinya Ohata;Shinji Nakao;Kondo Y et al.
  • 通讯作者:
    Kondo Y et al.
白血病細胞由来樹状細胞は健常者のT細胞を刺激してCDK2ペプチド特異的CTLを誘導する
白血病细胞衍生的树突状细胞刺激健康个体的 T 细胞并诱导 CDK2 肽特异性 CTL
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yukio Kondo;Kinya Ohata;Shinji Nakao;Kondo Y et al.;Kondo Y et al.;近藤 恭夫
  • 通讯作者:
    近藤 恭夫
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  • 通讯作者:
    中尾 眞二

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