Identität und physiologische Funktion von Sphingolipidrezeptoren in Herzmyozyten

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Sphingosin-1-phosphat (SPP), ein Metabolit des Sphingomyelins, besitzt eine Funktion als intrazellulärer second messenger und als Agonist an G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren. An Herzmyozyten wurde bislang die Aktivierung von pertussisToxin-sensitiven Signalwegen durch SPP bzw. das strukturver- wandte Sphingosyl-Phosphorylcholin (SPC) nachgewiesen. Mehrere putative Rezeptoren für Sphingolipide wurden kürzlich kloniert, sie gehören der Edg-Subfamilie an. An Herzmuskelzellen wurden mehrere Edg-Rezeptoren nachgewiesen; deren Zuordnung zu bestimmten G-Proteinklassen bzw. Zielproteinen ist noch weitgehend unbekannt. Im beantragten Vorhaben soll die Signalfunktion von kardialen Edg-Rezeptoren durch Antisense- und Überexpressionsexperimente an Vorhofmyozyten untersucht werden. Am intakten Organ unterliegen SPP und SPC einem sehr effektiven vaskulären Inaktivierungsmechanismus; mehr als 99% werden bei einmaliger Passage des Koronarkreislaufes auf noch unbekannte Weise eliminiert. In Experimenten an isoliert perfundierten Herzen soll dieser Clearance-Mechanismus untersucht werden. Die geplanten Untersuchungen sollen neue Erkenntnisse zur Funktion einer "neuen", vielfältig exprimierten Klasse von Transmembranrezeptoren liefern.