Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Dipeptidylpeptidase-ähnlichen Proteinen für den Kv4-Kanalkomplex

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Die drastische Reduktion des transienten Kaliumauswärtsstromes Ito bei Herzinsuffizienz trägt maßgeblich zur Verzögerung der kardialen Repolarisation, zur Verlängerung der Aktionspotentialdauer und zur Entstehung ventrikulärer Arrhythmien bei. Während die porenbildende α-Untereinheit Kv4.3 und die zytosolische β-Untereinheit KChIP2 in herzinsuffizientem Gewebe vermindert exprimiert sind, werden die transmembranären β-Untereinheiten der Dipeptidylpeptidase-ähnlichen Proteine (DPPL) signifikant heraufreguliert. Es stellt sich die Frage, welche Bedeutung die DPPL-Proteine DPP6 und DPP10 für das kardiale Aktionspotential, die verzögerte Repolarisation bei Herzinsuffizienz und das Entstehen von lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien haben. Im beantragten Projekt sollen folgende Modelle untersucht werden: (1) funktioneller knock-down von DPP10 in Kardiomyozyten des Kaninches, (2) Überexpression der DPPLs in Kardiomyozyten der Ratte und (3) Unterdrückung der Expression von DPPL-Proteinen in Kardiomyozyten von Ratten mit Doxorubicininduzierter dilatativer Kardiomyopathie mittels short-hairpin-RNA. Ziel des Forschungsprojektes ist es, den Einfluss der DPPL-Untereinheiten auf den Ito-Strom, die Aktionspotentialdauer, den intrazellulären Calciumtransienten sowie die transmurale Erregungsausbreitung aufzuklären und somit mögliche Ansätze zur Verminderung von Arrhythmien bei Herzinsuffizienz aufzudecken.