Die Rolle von Gbetagamma-bindenden Proteinen für die Zielspezifität heptahelikaler Rezeptoren

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Die Wirkung heptahelikaler Rezeptoren (hR) wird über a- oder bg-Untereinheiten heterotrimerer G-Proteine auf Zielproteine übertragen. Gbg besitzen geringe Spezifität im Hinblick auf Zielproteine hR-gekoppelter Signalwege. Der muscarinerge K+-Kanal (K(ACh)) als Prototyp eines bg-Effektors läßt sich an Herzmuskelzellen allein über hR aktivieren, die auf Pertussis-Toxin sensitive G-Proteine (Gi) konvergieren, nicht jedoch über GS-gekoppelte hR. Eigene Untersuchungen zeigen, daß Antisense-Ausschaltung einer Rezeptor-Kinase (GRK2), die bg-Bindungsstellen besitzt, zur Aktivierbarkeit des K(ACh) Kanals an adulten Vorhofmyozyten über b-adrenerge Rezeptoren führt, d.h., die Zielspezifität des b-adrenergen Signalweges aufhebt. In Myozyten überexprimierte b1-und b2-Rezeptoren koppeln grundsätzlich unspezifisch an GIRK Kanäle. Neben 1. der Untersuchung der Voraussetzungen für Zielspezifität nativer Rezeptoren sind folgende Fragen Gegenstand des Antrages: 2. der Mechanismus der Hemmung von K(ACh) Kanälen über Gq-gekoppelte hR und 3. ein vom Antragsteller beschriebener "Crosstalk" zwischen nativen M2-Rezeptoren und überexprimierten A1-Rezeptoren. Geplant sind Experimente bei denen Signal-relevante Proteine mit Hilfe von Adenovirus Vektoren überexprimiert werden bzw. durch Antisense, deren Expression unterdrückt wird. Über die Regulation des atrialen K(ACh) Kanals hinaus sind die zu erwartenden Ergebnisse von allgemeinem Interesse für das Verständnis der Signaltransduktion über hR.