妊娠と薬:胎児における薬物動態変動因子の解明

妊娠与药物：胎儿药代动力学变量的阐明

• 批准号: 18590138
• 负责人: 松永 民秀
• 金额: $ 2.44万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18590138/
• 关键词: デキサメタゾン; リファンピシン; プレグネノロンX受容体; グルココルチコイド受容体; ヒト胎児肝細胞; HNF4α; PGC1α; エピジェネティクス; 妊娠; 胎児; 薬物療法; CYP3A4; CYP3A7; 卵膜

デキサメタゾン(DEX)及びリファンピシン(RIF)によるCYP3A4の誘導には、核内受容体であるプレグネノロンX受容体(PXR)が関与することが知られている。しかし、ヒト胎児肝(HFL)細胞では成人などの成熟した肝細胞と異なりDEXによるCYP3A4の誘導にPXRではなくグルココルチコイド受容体(GR)が直接関与していることを本研究において明らかとした。一方、アデノウイルスによりPXRを過剰発現してもRIFによるCYP3A4の誘導が十分認められなかった。これらの結果より、HFL細胞においてRIFによりCYP3A4が誘導されないのは、PXRの発現が極めて少ないのみならず、核内転写因子であるHNF4α及びPGC1αの低発現が原因であり、これにより成人肝細胞と薬物応答性が異なることが示唆された。一方、胎児と成人肝細胞のRIFに対するCYP3A4の応答性の違いに、遺伝子上流の発現調節領域におけるDNAのメチル化や脱アセチル化などエピジェネティクス制御の寄与は少ないことが確認された。また、サル胚性幹細胞(ES細胞)は、胚様体を形成し、接着培養を行うことで肝細胞へ分化誘導されることが明らかとなった。さらに、肝細胞への分化は、細胞外マトリックスとしてマトリゲルを用いた場合、コラーゲンと比較してはるかに促進されることが明らかとなった。ヒト胎児特異的分子種であるCYP3A7に相当するサル肝細胞の新規分子種をES細胞由来肝細胞にて見出しmCYP3A7と仮に命名、そのDNAをクローニングした。

デ キ サ メ タ ゾ ン (DEX) and び リ フ ァ ン ピ シ ン (RIF) に よ る CYP3A4 の induced に は, within the nuclear capacity body で あ る プ レ グ ネ ノ ロ ン X by the capacity of body (PXR) が masato and す る こ と が know ら れ て い る. し か し, ヒ ト fetal liver (HFL) where cells で は adult な ど の mature し た hepatocellular と different な り DEX に よ る CYP3A4 の induced に PXR で は な く グ ル コ コ ル チ コ イ ド let body (GR) が masato directly and し て い る こ と を this study に お い て Ming ら か と し た. Side, ア デ ノ ウ イ ル ス に よ り PXR を before turning 発 now し て も RIF に よ る CYP3A4 induced が の is to recognize め ら れ な か っ た. こ れ ら の results よ り, HFL cell に お い て RIF に よ り CYP3A4 が induced さ れ な い の は, PXR の 発 が now extremely め て less な い の み な ら ず, planning to write within the nuclear factor で あ る HNF4 alpha and び PGC1 alpha の で 発 now が reasons for low あ り, こ れ に よ り adult liver cell と 薬 content 応 a sexual が different な る こ と が in stopping さ れ た. Side, where と adult liver cell の RIF に す seaborne る CYP3A4 の 応 a sexual の violations い に, but 伝 upper の 発 now adjust field に お け る DNA の メ チ ル turn off や ア セ チ ル change な ど エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス suppression の send with less は な い こ と が confirm さ れ た. ま た, サ ル embryonic stem cells (ES cells) を form し は and others in embryo, body, and then raises を line う こ と で へ liver cell differentiation induced さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, liver cell へ は の differentiation, extracellular マ ト リ ッ ク ス と し て マ ト リ ゲ ル を with い た occasions, コ ラ ー ゲ ン と compare し て は る か に promote さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. ヒ ト tire where specific molecules of で あ る CYP3A7 に quite す る サ ル hepatocellular の new rules molecules of を ES cell origin of liver cell に て shows し mCYP3A7 と 仮 に naming, そ の DNA を ク ロ ー ニ ン グ し た.

项目成果

ヒト胎児肝細胞におけるCYP3A分子種の発現と誘導.

CYP3A 物种在人胎儿肝细胞中的表达和诱导。

• 发表时间: 2006
• 期刊: 松医会報 83号
• 作者: Matsunaga T;Kose E;Yasuda S;Ise H;Ikeda U;Ohmori S;松永民秀
• 通讯作者: 松永民秀

Determination of p-glycoprotein ATPase activity using luciferase.

• DOI: 10.1248/bpb.29.560
• 发表时间: 2006-03
• 期刊: Biological & pharmaceutical bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: T. Matsunaga;E. Kose;S. Yasuda;H. Ise;Uichi Ikeda;S. Ohmori

ヒト胎児肝細胞におけるCYP3Aの誘導とその機構解析

人胎肝细胞CYP3A的诱导及其机制分析

• 发表时间: 2007
• 作者: 松永民秀;他
• 通讯作者: 他

ヒト胚性幹細胞由来肝細胞におけるCYP3Aの発現と薬物による誘導:ヒト胎児肝細胞との比較

CYP3A在人胚胎干细胞源性肝细胞中的表达及药物诱导：与人胎儿肝细胞的比较

• 发表时间: 2007
• 作者: 相川香織;他
• 通讯作者: 他

胎児におけるシトクロムP450の発現 : 肝臓のCYP3A分子種を中心として.

胎儿细胞色素 P450 表达：关注肝脏 CYP3A 分子种类。

• 发表时间: 2008
• 期刊: 信州医学雑誌 56
• 作者: Matsunaga T;Toba M;Teramoto T;Mizuya M;Aikawa K;Ohmori S;松永民秀
• 通讯作者: 松永民秀