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妊娠と薬:胎児における薬物動態変動因子の解明

妊娠与药物：胎儿药代动力学变量的阐明

基本信息

批准号：
18590138
负责人：
松永民秀
金额：
$ 2.44万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

デキサメタゾン(DEX)及びリファンピシン(RIF)によるCYP3A4の誘導には、核内受容体であるプレグネノロンX受容体(PXR)が関与することが知られている。しかし、ヒト胎児肝(HFL)細胞では成人などの成熟した肝細胞と異なりDEXによるCYP3A4の誘導にPXRではなくグルココルチコイド受容体(GR)が直接関与していることを本研究において明らかとした。一方、アデノウイルスによりPXRを過剰発現してもRIFによるCYP3A4の誘導が十分認められなかった。これらの結果より、HFL細胞においてRIFによりCYP3A4が誘導されないのは、PXRの発現が極めて少ないのみならず、核内転写因子であるHNF4α及びPGC1αの低発現が原因であり、これにより成人肝細胞と薬物応答性が異なることが示唆された。一方、胎児と成人肝細胞のRIFに対するCYP3A4の応答性の違いに、遺伝子上流の発現調節領域におけるDNAのメチル化や脱アセチル化などエピジェネティクス制御の寄与は少ないことが確認された。また、サル胚性幹細胞(ES細胞)は、胚様体を形成し、接着培養を行うことで肝細胞へ分化誘導されることが明らかとなった。さらに、肝細胞への分化は、細胞外マトリックスとしてマトリゲルを用いた場合、コラーゲンと比較してはるかに促進されることが明らかとなった。ヒト胎児特異的分子種であるCYP3A7に相当するサル肝細胞の新規分子種をES細胞由来肝細胞にて見出しmCYP3A7と仮に命名、そのDNAをクローニングした。

CYP3A4 is induced by DEX and RIF, and is associated with PXR. The induction of CYP3A4 in human fetal liver (HFL) cells is directly related to the receptor (GR). The expression of CYP3A4 was detected by PCR. These results indicate that the expression of CYP3A4 in HFL cells is extremely low due to RIF, and the expression of PXR is extremely low due to the low expression of HNF4 α and PGC1 α in adult hepatocytes. The regulation of CYP3A4 response in human fetal and adult liver cells by RIF and the regulation of gene expression in human liver cells were confirmed. Embryonic stem cells (ES cells) are cultured to induce differentiation of hepatocytes. In addition, the differentiation of liver cells, extracellular cells, etc. The new molecular species derived from ES cells and derived from liver cells were identified by CYP3A7 and named by DNA.