エイコサペンタエン酸による心血管保護効果の分子機序の解明

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【研究の目的】過去の大規模臨床試験(GISSI-Prevenzione Trial)において、n-3多価不飽和脂肪酸の積極的な投与が心筋梗塞患者の突然死、特に発症早期のイベントを予防することが報告されている。虚血に伴う不整脈に対する抑制作用が示唆されているが詳細な機序の解明は十分行われていない。【方法】ブタ(雄、生後3〜5ヶ月、体重25〜30kg)を高純度EPA(エイコサペンタエン酸)投与群と対照群の2群に分けた(各群n=8)。対照群はregular dietのみで飼育するのに対し、EPA群ではregular dietに加えEPA 600mg/kg/日を21日投与した。22日目バレーンカテーテルを用いて左回旋枝を90分間閉塞し急性虚血モデルを作成した。【結果:本年度の研究実績】EPA21日間投与後の赤血球膜および心筋EPA/アラキドン酸濃度比は各々2.32±1.78、2.25±0.44[mean±SD]であった。これらはEPA慢性投与後の臨床データと同等であった。虚血中の心室細動誘発率、電気的除細動施行率はEPA群で対照群に比し有意に低値であった。死亡率もEPA群では0%、対照群では50%であった。次に虚血領域での単相性活動電位(monophasic action potential:MAP)を測定し電気生理学的検討を行った。対照群では虚血に伴いMAPが27.6±8.1%短縮したのに対して、EPA群では19.5±3.0%短縮にとどまりその程度は有意に(p<0.05)に抑制された。非虚血部ではMAPの変化は認められなかった。またミトコンドリアKATPチャンネル開口薬であるDiazoxide(4mg/kg)事前冠動脈内投与により、虚血中のEPAによるMAP短縮抑制効果は消失した。【総括】EPAは1)虚血性心室細動を抑制することで冠動脈イベント発生時の突然死を予防すること、2)虚血領域のMAP短縮を抑制し、非虚血部とのheterogeneityを転減すること が明らかになった。このEPAの電気生理学的作用はミトコンドリアKATPチャンネルを介したものである可能性が示唆された。