再狭窄・動脈硬化の成因における血管新生因子(VEGF)の役割の解明

阐明血管生成因子（VEGF）在再狭窄和动脉硬化发病机制中的作用

• 批准号: 14657172
• 负责人: 江頭 健輔
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657172/
• 关键词: 血管内皮増殖因子; 動脈硬化; 遺伝子導入; 炎症; 内膜肥厚

【研究の背景】重症虚血疾患患者を対象として血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)を用いた血管新生療法の有効性が報告され始めた。しかし、VEGFの動脈硬化に対する作用には議論があり、科学的証拠に基づいた最終的結論は未だ得られていない(例、Nature Medicine 2001,7:639-641)。VEGFによる血管新生療法の対象患者はすべて高度の動脈硬化を有する患者であることから、この点を解決することは臨床的に非常に重要である。【研究目的】本研究の目的は、可溶性Flt-1遺伝子導入法を用いてVEGFの機能を生体レベルで抑制し血管傷害後内膜肥厚や動脈硬化の発生・進展におげる「VEGFの役割」を明らかにすることである。【結果】VEGFによるmatrigel plug内血管新生の阻止:Matrigelを皮下に注入しsFlt-1遺伝子導入の効果を検討した。可溶性Flt-1遺伝子導入はVEGFによる血管新生をほぼ完全に抑制した。慢性的NO産生抑制モデル:可溶性Flt-1遺伝子導入によりNO合成阻害薬ラットモデルにおける動脈硬化は抑制された(Circulation 2002)。内膜肥厚モデル(カフ巻き付けによる外膜傷害モデルとバルーン傷害モデル):ポリエチレン製カフを巻きつけによる外膜傷害モデル(マウス)ならびにバルーン傷害モデル(ラット、ウサギ)を用いた。いずれの傷害モデルでもVEGFならびに受容体の発現が確認された。可溶性Flt-1遣伝子導入によって傷害後の炎症と内膜肥厚が有意に抑制された(論文投稿中)。【総括】上記成果から動脈硬化モデル、血管傷害モデルにおげるVEGFの役割が初めて明らかになった。現在、高コレステロール血症による動脈硬化モデルにおけるVEGFの役割について検討中である。

Background: Vascular endothelial growth factor (VEGF) has been reported to be effective in angiogenesis therapy in patients with severe hematological deficiency. The role of VEGF in atherosclerosis has been discussed, and the scientific evidence base has not yet been established (e.g. Nature Medicine 2001, 7:639-641). VEGF angiogenesis therapy is very important for patients with high levels of atherosclerosis. [Objective] The aim of this study was to use soluble Flt-1 gene delivery method to improve VEGF function in vivo and inhibit the development and progression of intimal hypertrophy and atherosclerosis after vascular injury. [Results] Prevention of angiogenesis in VEGF-induced matrigel plug: The effect of sFlt-1 gene introduction by subcutaneous injection of Matrigel was investigated. Soluble Flt-1 gene transfer completely inhibits angiogenesis caused by VEGF Chronic NO production inhibition: soluble Flt-1 gene introduction inhibits NO synthesis and inhibits atherosclerosis (Circulation 2002). Intimal hypertrophy: Intimal hypertrophy: Intimal injury: Intimal hypertrophy: Intimal injury: Intimal hypertrophy: Intimal hypertrophy: The presence of VEGF and its receptors in the middle of the injury was confirmed. Soluble Flt-1 gene introduction may intentionally inhibit inflammation and intimal hypertrophy after injury (paper submission). [Summary] The results recorded above include atherosclerosis, vascular injury, and VEGF activation. Now, high levels of VEGF can cause atherosclerosis.

项目成果

Zhao QW, Egashira K, Inoue S, Usui M, Kitamoto K, Ni WH, Ishibashi M, Hiasa K, Ichiki I, Shibuya M, Takeshita A.: "Vascular Endothelial Growth Factor is Necessary in the Development of Arteriosclerosis by Recruiting/Activating Monocytes in a Rat Model of

赵QW，Egashira K，Inoue S，Usui M，Kitamoto K，Ni WH，Ishibashi M，Hiasa K，Ichiki I，Shibuya M，Takeshita A.：“血管内皮生长因子通过招募/激活在动脉硬化的发展中是必要的