哺乳類における前後軸に沿った胎仔生殖腺の分化能の解析

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哺乳類の性決定はY染色体上の精巣決定遺伝子Sryの有無により支配されている。しかし、Sryの機能やSry直下の遺伝子ネットワークについて、いまだ不明な点が多い。今回、Sryを解析ための新規の実験系として、通常飼育下で繁殖能があり(XX卵巣)、人為的に熱ショック(HS)により、卵巣からXX精巣へと性転換させることができるSry誘導モデルマウス(#44)を樹立した。#44のSry誘導ラインを用いた解析の結果、Sryによる雄化を誘導できる臨界期(精巣分化のcritical period)が11.0〜11.25dpc(12-14ts)であること、また、15〜16tsにおいては、中央部領域においてのみ、一部の細胞がSOX9陽性のセルトリ細胞に分化誘導されることが明らかとなった。このラインを用いて、1)Sryによる雄化誘導の臨界期と液性因子FGF9/WNT4との関連性について検討した。その結果、FGF9とWNT inhibitorであるsFRP2の添加により、SryによるSOX9発現維持の臨界期の延長すること、また、Wnt4遺伝子欠損マウスとの掛け合わせにおいて、臨界期を越えた11.5〜11.75dpc(18-20ts)においても精細管形成などの精巣への形態形成を誘導できた。以上の結果から、性分化初期の6時間において、SryがFGF9/WNT4シグナルのバランスを雌型から雄型へ変化させることが精巣の形態形成に必須であることを明らかにした。この結果は、生殖腺の卵巣化分子プログラムが精巣分化開始後6時間で開始することを示すものであり、また器官形成におけるマスター遺伝子の臨界期を哺乳類で初めて同定したものである。