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Analysis of abnormal chloride transport in the pathogenesis of renal electrolyte disorders

肾电解质紊乱发病机制中氯离子转运异常的分析

基本信息

批准号：
18390246
负责人：
UCHIDA Shinichi
金额：
$ 11.36万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18390246/
关键词：
phosphorylation hypertension pseudohypoaldosteronism Bartter syndrome knockin mouse thiazide claudin Na-Cl共輸送体

项目摘要

1) Pseudohypoaldosteronism type II (PHAII) is an autosomal-dominant disorder characterized by hyperkalemia, acidosis, and hypertension. Studies of monogenetic hypertensive diseases such as PHAII will provide insight into the mechanisms underlying blood pressure regulation. We clarified the pathogenesis of PHAII by generating Wnk4^<561A> knockin mice, an ideal mouse model of PHAII. We clearly showed that the major pathogenesis of PHAII is the activation of the phosphorylation cascade of the WNK4-OSR1/SPAK-NaCl cotransporter (NCC).2) CIC-K chloride channels belong to the CLC chloride channel family and play an important role in transepithelial chloride transport in the kidney. To be functional, CIC-K channels need to be translocated to the plasma membranes after synthesis : the translocation requires the binding to its b-subunit, barttin. The binding interaction between barttin and CIC-K channels has not been characterized, although the crystal structure of CLC was resolved. In the present study, we sought to clarify the binding sites of barttin in CIC-K2 by co-immunoprecipitation and immunofluorescence microscopy using various CIC-K2 mutants. We found that barttin was able to bind to the domains that constitute the outer lateral surfaces of CIC-K2. This information regarding the binding sites will be useful for designing a new class of diuretics or anti-hypertensive agents that inhibit the interaction of CIC-K and barttin.

1) II 型假性醛固酮增多症 (PHAII) 是一种常染色体显性遗传疾病，以高钾血症、酸中毒和高血压为特征。对 PHAII 等单基因高血压疾病的研究将有助于深入了解血压调节的机制。我们通过构建 Wnk4^<561A> 敲入小鼠（一种理想的 PHAII 小鼠模型）阐明了 PHAII 的发病机制。我们清楚地表明，PHAII 的主要发病机制是 WNK4-OSR1/SPAK-NaCl 协同转运蛋白 (NCC) 磷酸化级联的激活。2) CIC-K 氯离子通道属于 CLC 氯离子通道家族，在肾脏跨上皮氯离子转运中发挥重要作用。为了发挥功能，CIC-K 通道需要在合成后易位到质膜：易位需要与其 b 亚基 barttin 结合。尽管解析了 CLC 的晶体结构，但 barttin 和 CIC-K 通道之间的结合相互作用尚未得到表征。在本研究中，我们试图通过使用各种 CIC-K2 突变体的免疫共沉淀和免疫荧光显微镜来阐明 barttin 在 CIC-K2 中的结合位点。我们发现 barttin 能够与构成 CIC-K2 外侧表面的结构域结合。有关结合位点的信息将有助于设计一类抑制 CIC-K 和 barttin 相互作用的新型利尿剂或抗高血压药物。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Morphologic and functional analysis of sperm and testes in Aquaporin 7 knockout mice

DOI：
10.1016/j.fertnstert.2006.07.1522
发表时间：
2007-03-01
期刊：
FERTILITY AND STERILITY
影响因子：
6.7
作者：
Sohara, Eisei;Ueda, Otoya;Uchida, Shinichi
通讯作者：
Uchida, Shinichi

「研究成果報告書概要(和文)」より

摘自《研究结果报告摘要（日文）》

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kawauchi;et. al.;Nishimura et al.;Dezawa et al.;Yoshizawa et al.;星野幹雄;星野幹雄
通讯作者：
星野幹雄

Pathogenesis and treatment of autosomal-dominant nephrogenic diabetes insipidus caused by an aquaporin 2 mutation

DOI：
10.1073/pnas.0602331103
发表时间：
2006-09-19
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Sohara, Eisei;Rai, Tatemitsu;Uchida, Shinichi
通讯作者：
Uchida, Shinichi

シンポジウム遺伝性高血圧尿細管機能異常症に学ぶ腎臓の電解質輸送の最新の知見.

研讨会：基于遗传性高血压肾小管功能障碍的肾脏电解质转运的最新发现。