アイソフォームによるV-ATPaseの細胞内環境形成への新たな役割の解明

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神経細胞においてV-ATPaseは、神経伝達物質のシナプス小胞への濃縮など様々な機能に重要な働きをしている事が生化学的な解析により明らかになっている。近年、脳のV-ATPaseを構成するサブユニットに多くのアイソフォームがある事が分かってきた。私は、これまでに酵母のV-ATPaseの解析によりaサブユニットがV-ATPaseの機能の調節に中心的な機能を持つことを示してきた。そこでaサブユニットのアイソフォームの神経細胞における機能を明らかにすることで、V-ATPaseの構成サブユニットによる機能の違いが明らかになると考えた。本研究では、aサブユニットのアイソフォームを認識する抗体を作成し、a1及びa3アイソフォームがシナプス小胞に局在している事を明らかにした。A3アイソフォームがシナプス小胞に局在している事を明らかになったため、a3の欠損マウスであるoc/ocマウスの脳を観察したが、顕著な形態の異常は認められなかった。V-ATPaseと協調して小胞の酸性化にはたらいているクロライドチャンネルであるClC-3(Chloride Chennel-3)のノックアウトマウスでは顕著な形態の異常が観察されることから、a3はClC-3とは神経細胞の機能の維持においては異なる働きをしていると考えられる。今後はalとa3を持つV-ATPaseが同じシナプス小胞に局在し協調して働くのか、それとも異なる機能を担っているのか、異なるシナプス小胞に局在し異なる神経伝達物質(例えばグルタミン酸とGABA)の濃縮に関与しているかを明らかにする事で、V-ATPaseの機能を明らかにし、これらアイソフォームを標的とした創薬の可能性が考えられる。