食欲調節作用を有する低分子ペプチドの探索と作用機構の解析

寻找具有食欲调节作用的小分子肽并分析其作用机制

基本信息

批准号：
18780095
负责人：
大日向耕作
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18780095/
关键词：
食欲調節視床下部プロスタグランジンD2 DP1受容体プロスタグランジンE2 EP4 アンジオテンシンAT受容体脳低分子ペプチド補体C3a アンジオテンシンAT2受容体コレシストキニングレリン受容体

项目摘要

食欲調節におけるプロスタグランジン(PG)類の役割を明らかにするため、飢餓状態における視床下部PG合成酵素の発現量の変化を測定し、リポカリン型PGD2合成酵素の発現量が上昇することを見出した。PGD2がDP1受容体を介して摂食促進作用を示すとともに、DP1受容体を阻害することにより摂食量、体重、脂肪量が著しく低下することから、PGD2はエネルギー不足状態で活性化される新しい摂食促進因子であり、食欲調節に重要な役割を演じていることがわかった。一方、PGD2の構造異性体であるPGE2はEP4受容体を介して摂食抑制作用を示すが、angiotensin AT2アゴニストのnovokininが、本経路を活性化する経口投与で有効な摂食抑制ペプチドであることを明らかにした。また、中枢神経系にも存在するangiotensin IIがAT2受容体の下流でPGE2-EP4経路を活性化し、摂食抑制作用を示すことも明らかにした。菜種タンパク質由来の摂食抑制ペプチドArg-Ile-TyrがCCK分泌能を有することをSTC-1細胞を用いて明らかにした。また、本ペプチドは動脈弛緩作用ならびに血圧降下作用を有するが、動脈弛緩作用がコレシストキニン(CCK)放出を介することを明らかにした。これはCCK自身が動脈弛緩・血圧降下作用を有することを示唆する重要な実験結果である。なお、大豆タンパク質由来のグレリンアゴニストペプチドを探索したが、新規ペプチドの同定には至っていない。現在検討中である。

为了阐明前列腺素（PGS）在食欲调节中的作用，我们测量了下丘脑PG合酶在饥饿中的表达水平的变化，发现脂肪素型PGD2合酶的表达水平增加了。 PGD2通过DP1受体表现出饲料促进作用，并抑制DP1受体可显着降低饮食，体重和脂肪量，因此发现PGD2是在能量缺乏症中激活的新型促进饲料，并在食欲调节中起重要作用。另一方面，PGE2是PGD2的结构异构体，通过EP4受体表现出饲料抑制作用，但已经揭示了血管紧张素AT2激动剂Novokinin是一种有效的饲料抑制性肽，可激活该途径。还揭示了中枢神经系统中也存在的血管紧张素II激活AT2受体下游的PGE2-EP4途径，并表现出喂养抑制作用。使用STC-1细胞揭示了源自强奸蛋白质的喂养抑制性肽arg-ile-tyr具有分泌CCK的能力。此外，尽管该肽具有动脉弛豫和低血压作用，但已显示动脉弛豫效应是由胆囊基蛋白（CCK）释放介导的。这是一个重要的实验结果，表明CCK本身具有动脉松弛和低血压作用。尽管搜索了从大豆蛋白衍生的生长素蛋白激动剂肽，但尚未鉴定出新的肽。目前正在考虑。