新しい摂食調節ペプチドの探索、作用機構の解明およびその応用

寻找新的饲喂调节肽，阐明其作用机制及其应用

基本信息

批准号：
01J03102
负责人：
大日向耕作
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Tohoku University (2003)Kyoto University (2001-2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

プロスタグランジン(PG)D_2は中枢神経系に最も多く存在するPGであり、睡眠誘発作用や体温低下作用など種々の中枢作用を示すことが報告されている。我々はPGD_2の摂食促進作用を初めて見出した。さらに、PGD_2の摂食促進作用がニューロペプチドY (NPY)など既知の摂食調節ペプチドを介するかを検討した。PGD_2の摂食促進作用はNPYアンタゴニストで完全に阻害されたことからPGD_2の摂食促進作用はNPYを介していることを明らかにした。さらに、補体C5aの摂食促進作用がPGD_2受容体アンタゴニストおよびNPYアンタゴニストにより阻害されたことから、C5aの摂食促進作用はPGD_2およびNPYを介することを見出した。すなわち補体C5a→PGD_2→NPYという新しい摂食促進経路を見出したことになる。グレリンは1999年に成長ホルモン分泌促進因子受容体(GHS-R)の内因リガンドとして単離された28残基のペプチドホルモンで、摂食促進作用および成長ホルモン分泌作用を示すことが知られている。グレリンのN-末側のアミノ酸配列を参考にGHS-Rに親和性を示す低分子ペプチドを設計した。Gly-Ser-Trp-Phe-Arg (GSWFR)が低分子としては強力な親和性(IC_<50>=10^<-5>M)を示し、摂食促進作用を示すとともに静脈内投与により成長ホルモン分泌を亢進した。さらに、経口投与でも血清成長ホルモン濃度を上昇させる傾向を示したことから、GSWFRは経口で有効なGHS-Rアゴニストと考えられる。また、GSWFRのGlyをTrpに置換したWSWFRはGSWFRの5倍強力な親和性を示し、より強力な薬理作用が期待できる。これらのペプチドを蛋白質に組み込んで植物で生産し、摂食調節作用や成長ホルモン分泌作用などを有する食品成分として利用するなど、将来の応用が期待される。

前列腺素（PG）D_2是中枢神经系统中最常见的PG，据报道表现出各种核心作用，例如诱导睡眠和诱导体温效应。我们发现了PGD_2的第一个进食促进效应。此外，我们研究了PGD_2的促进作用是否是通过已知的饲料调节肽（如神经肽Y（NPY））介导的。 NPY拮抗剂完全抑制了PGD_2的进食促进作用，并且发现PGD_2的进食促进作用是通过NPY介导的。此外，我们发现补体C5a的促进作用受到PGD_2受体拮抗剂和NPY拮抗剂的抑制，并且C5a的促进效应通过PGD_2和NPY介导。换句话说，我们发现了一个新的喂养促进途径：补充C5A→PGD_2→NPY。生长素是一种28个残留的肽激素，该激素分离为1999年生长激素秘密受体（GHS-R）的内源性配体，众所周知会表现出喂养和生长激素的促毒素作用。使用在生长素蛋白的N末端的氨基酸序列，设计了一种对GHS-R的亲和力的小分子肽。 Gly-ser-trp-phe-arg（GSWFR）表现出对小分子的强亲和力（IC_ <50> = 10^<-5> m），并且具有喂养促进作用，并且在静脉内给药时具有增加的生长激素分泌。此外，GSWFR被认为是一种有效的口服GHS-R激动剂，因为它显示出即使口服给药的趋势，也倾向于增加血清生长激素浓度。此外，WSWFR用TRP取代GSWFR中的Gly的WSWFR表现出比GSWFR强的亲和力五倍，并且有望具有更强的药理作用。这些肽可以掺入蛋白质中并在植物中产生，并用作具有饲料调节作用和生长激素分泌作用的食物成分，并有望在将来应用。