新しい摂食調節ペプチドの探索、作用機構の解明およびその応用

寻找新的饲喂调节肽，阐明其作用机制及其应用

• 批准号: 01J03102
• 负责人: 大日向 耕作
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tohoku University (2003)Kyoto University (2001-2002)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J03102/
• 关键词: 摂食促進; プロスタグランジンD_2; ニューロペプチドY; 補体C5a; 成長ホルモン; GHS受容体; グレリン; 中枢神経系; 摂食抑制; 補体C3a; プロスタグランジン; GHSレセプター

プロスタグランジン(PG)D_2は中枢神経系に最も多く存在するPGであり、睡眠誘発作用や体温低下作用など種々の中枢作用を示すことが報告されている。我々はPGD_2の摂食促進作用を初めて見出した。さらに、PGD_2の摂食促進作用がニューロペプチドY (NPY)など既知の摂食調節ペプチドを介するかを検討した。PGD_2の摂食促進作用はNPYアンタゴニストで完全に阻害されたことからPGD_2の摂食促進作用はNPYを介していることを明らかにした。さらに、補体C5aの摂食促進作用がPGD_2受容体アンタゴニストおよびNPYアンタゴニストにより阻害されたことから、C5aの摂食促進作用はPGD_2およびNPYを介することを見出した。すなわち補体C5a→PGD_2→NPYという新しい摂食促進経路を見出したことになる。グレリンは1999年に成長ホルモン分泌促進因子受容体(GHS-R)の内因リガンドとして単離された28残基のペプチドホルモンで、摂食促進作用および成長ホルモン分泌作用を示すことが知られている。グレリンのN-末側のアミノ酸配列を参考にGHS-Rに親和性を示す低分子ペプチドを設計した。Gly-Ser-Trp-Phe-Arg (GSWFR)が低分子としては強力な親和性(IC_<50>=10^<-5>M)を示し、摂食促進作用を示すとともに静脈内投与により成長ホルモン分泌を亢進した。さらに、経口投与でも血清成長ホルモン濃度を上昇させる傾向を示したことから、GSWFRは経口で有効なGHS-Rアゴニストと考えられる。また、GSWFRのGlyをTrpに置換したWSWFRはGSWFRの5倍強力な親和性を示し、より強力な薬理作用が期待できる。これらのペプチドを蛋白質に組み込んで植物で生産し、摂食調節作用や成長ホルモン分泌作用などを有する食品成分として利用するなど、将来の応用が期待される。

プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン (PG) D_2 は central 経 department に god more than most も く exist す る PG で あ り, sleep 発 lure や low temperature な ど kind 々 を の central role す こ と が report さ れ て い る. I 々 々 PGD_2 摂 摂 food promotion effect を initial めて observed that た た. Feed さ ら に, PGD_2 の, promote が ニ ュ ー ロ ペ プ チ ド Y (NPY) な ど already know の feed, adjust ペ プ チ ド を interface す る か を beg し 検 た. Feed PGD_2 の, promote は NPY ア ン タ ゴ ニ ス ト で completely に resistance against さ れ た こ と か ら PGD_2 の feed, promote は NPY を interface し て い る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, complement C5a の feed, promote が PGD_2 by let body ア ン タ ゴ ニ ス ト お よ び NPY ア ン タ ゴ ニ ス ト に よ り resistance against さ れ た こ と か ら, C5a の feed, promote は PGD_2 お よ び NPY を interface す る こ と を shows し た. Youdaoplaceholder0 complement C5a→PGD_2→NPYと う う new <s:1> 摂 food promotion pathway を reveals た た た とになる とになる. グ レ リ ン は に 1999 growth ホ ル モ ン secreted by promoting factor (GHS - R) の let body internal リ ガ ン ド と し て 単 from さ れ た 28 residues の ペ プ チ ド ホ ル モ ン で, feed, promote お よ び growth ホ ル モ を ン secretion role す こ と が know ら れ て い る. グ レ リ ン の N - at the end of the lateral の ア ミ ノ acid with column を reference に GHS -r に affinity を す in low molecular ペ プ チ ド を design し た. Gly - Ser - Trp - Phe - Arg (GSWFR) が low molecular と し て は powerful な affinity IC_ (50 > < = 10 ^ < - > 5 M) を を し, feed, promote role す と と も に cast with intravenous に よ り growth ホ ル モ ン secretion を hyperthyroidism し た. さ ら に, 経 cast with で も serum growth ホ ル モ ン concentration rising を さ せ る tendency を shown し た こ と か ら, GSWFR は 経 mouth で have sharper な GHS -r ア ゴ ニ ス ト と exam え ら れ る. ま た, GSWFR の Gly を Trp に replacement し た WSWFR は GSWFR の 5 times strong な affinity を し, よ り powerful な 薬 conditioning が expect で き る. こ れ ら の ペ プ チ ド を protein に group み 込 ん で し で production plant, feed, adjust action や growth ホ ル モ ン secretion な ど を have す る food composition と し て using す る な ど, future の 応 with が expect さ れ る.

项目成果

Asakawa A: "EM574, a motilide, has an orexigenic activity with affinity for growth-hormone secretagogue receptor"J Gastro Hepato. (in press). (2003)

Asakawa A：“EM574 是一种吗替利特，具有促进食欲的活性，并且与生长激素促分泌素受体有亲和力”J Gastro Hepato。

大日向耕作: "補体C3aとC5aは神経系にも作用する抗鎮痛・抗健忘や摂食調節作用が明らかに"化学と生物. 41・1. 7-8 (2003)

Kosaku Ohinata：“补体 C3a 和 C5a 显然具有抗镇痛、抗遗忘和摄食调节作用，这些作用也作用于神经系统”化学和生物学 41・1 (2003)。

Asakawa A: "EM574, a motilide, has an orexigenic activity with affinity for growth-hormone secretagogue receptor."J Gastroenterol Hepatol. 18・7. 881-882 (2003)

Asakawa A：“EM574 是一种吗替利特，具有与生长激素促分泌素受体亲和力的促食欲活性。”J Gastroenterol Hepatol 18・7 (2003)。

Xu Y: "Gastric bypass model in the obese rat to study metabolic mechanisms of weight loss"J Surg Res. 107・1. 56-63 (2002)

徐Y：“肥胖大鼠的胃绕道模型研究减肥的代谢机制”J Surg Res 107・1（2002）。