新規コレステロール代謝調節機構の創薬応用の検討と本機構の持つ新たな生理意義の解明

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現在我が国では、動脈硬化症・糖尿病・肥満といった脂質代謝異常を共通の成因とする代謝異常症候群(メタボリックシンドローム)が急増しており、社会医療の観点から緊急に対処すべき課題となっている。私はこれまでコレステロール代謝の新たな調節機構について取り組み、新規コレステロール生合成促進因子SPF (Supernatant Protein Factor)を同定した。今回、本因子のノックアウトマウスを作製して、コレステロール代謝調節機構の解明を行った。その結果、本因子がエネルギー代謝に応じてコレステロール代謝を調節する因子であるという知見を見いだした。具体的には、以下の通りである。(1)SPF欠損マウスを絶食させると、野生型マウスに比べ、肝臓コレステロール生合成・血中コレステロールレベルが有意に低下した。(2)野生型マウスを絶食させると、肝臓において、コレステロール生合成を担う酵素群の発現が低下する一方、SPFの発現は増加した。(3)このSPFの発現増加は、核内受容体PPARα依存的なものであった。(4)PPARαのアゴニストであるフィブレート系薬剤により、野生型マウスでは、血中トリグリセリドレベルは低下するが、血中コレステロールレベルは殆ど変化しなかった。一方、SPF欠損マウスでは、血中トリグリセリドレベル・コレステロールレベル両方とも低下した。核内受容体PPARαはエネルギー代謝の調節因子と考えられている。本結果は、SPFが栄養枯渇条件下でのコレステロール恒常性に関わること、ひいてはエネルギー代謝とコレステロール代謝の新たなクロストークを示唆する。またPPARαのアゴニストであるフィブレート系薬剤は、高トリグリセリド血症治療薬として広く使われているが、SPFの活性を阻害するような薬剤との併用により、血中トリグリセリドとコレステロールの両方を低下させるような治療ができると期待される。