新しい戦略による抗がん剤創薬ターゲットの探索

がん細胞の抗がん剤感受性/耐性を規定する、もしくは感受性予測マーカーとなる遺伝子をゲノムワイドに検索・同定する目的で、我々は、多数のヒトがん細胞株をモデルに研究をすすめている。これまでに、39種類のヒトがん細胞株(JFCR39)についておよそ100種類の抗がん剤に対する感受性を測定し、またDNAチップによって各細胞株の遺伝子発現プロフィールを測定した。そして、これらの解析結果を統合してJFCR39における抗がん剤感受性・遺伝子発現統合データベース(DB)を作成し、このDBを利用して統計学的に抗がん剤有効性と関連が認められる遺伝子をリストアップした。昨年度までに、リストアップした遺伝子の中から抗がん剤感受性へ機能的な関与をもつものとして、SFN遺伝子を同定した。この遺伝子は、RNA干渉法で発現ノックダウンさせることにより、トポテカンの感受性を上昇させ、アポトーシスを起こしやすくした。また、SFN遺伝子を過剰発現させると、トポテカン感受性が低下した。このことからSFN遺伝子は、トポテカン抵抗性を規定する遺伝子であると考えられた。また、その他の遺伝子についても感受性への関与を検討している。一方、およそ5万種類のヒト遺伝子を標的としたshRNA発現レンチウイルスライブラリーを利用した抗がん剤有効性責任遺伝子を同定する試みを進めている。これらの方法論を組み合わせた効率的な抗がん剤感受性/耐性規定遺伝子のスクリーニングと、同定した遺伝子の中から抗がん剤の創薬ターゲットとしてふさわしい遺伝子の選定が今後の課題である。

がん細胞の抗がん剤感受性/耐性を規定する、もしくは感受性予測マーカーとなる遺伝子をゲノムワイドに検索・同定する目的で、我々は、多数のヒトがん細胞株をモデルに研究をすすめている。これまでに、39種類のヒトがん細胞株(JFCR39)についておよそ100種類の抗がん剤に対する感受性を測定し、またDNAチップによって各細胞株の遺伝子発現プロフィールを測定した。そして、これらの解析結果を統合してJFCR39における抗がん剤感受性・遺伝子発現統合データベース(DB)を作成し、このDBを利用して統計学的に抗がん剤有効性と関連が認められる遺伝子をリストアップした。昨年度までに、リストアップした遺伝子の中から抗がん剤感受性へ機能的な関与をもつものとして、SFN遺伝子を同定した。この遺伝子は、RNA干渉法で発現ノックダウンさせることにより、トポテカンの感受性を上昇させ、アポトーシスを起こしやすくした。また、SFN遺伝子を過剰発現させると、トポテカン感受性が低下した。このことからSFN遺伝子は、トポテカン抵抗性を規定する遺伝子であると考えられた。また、その他の遺伝子についても感受性への関与を検討している。一方、およそ5万種類のヒト遺伝子を標的としたshRNA発現レンチウイルスライブラリーを利用した抗がん剤有効性責任遺伝子を同定する試みを進めている。これらの方法論を組み合わせた効率的な抗がん剤感受性/耐性規定遺伝子のスクリーニングと、同定した遺伝子の中から抗がん剤の創薬ターゲットとしてふさわしい遺伝子の選定が今後の課題である。