インターロイキン6依存性MHCクラスIII分子の発現制御と樹状細胞の機能に及ぼす効果

白细胞介素6依赖性MHC III类分子表达的调节及其对树突状细胞功能的影响

• 批准号: 18790346
• 负责人: 北村 秀光
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790346/
• 关键词: インターロイキン6; 樹状細胞; MHCクラスII; 抗原提示; 免疫制御

多機能性サイトカインであるインターロイキン6(IL-6)は樹状細胞(DC)に対して作用し、それらの細胞機能を高度に制御している。これまでの研究成果においてIL-6が細胞内リソソームプロテアーゼの活性制御を介して樹状細胞(DC)のMHCクラスII分子の細胞表面への発現に対して、負に制御することが明らかとなった。さらに本研究において、レトロウイルス感染法により、プロテアーゼ制御活性を持つカテプシン分子やシスタチン分子を遺伝子導入することにより、細胞内MHCクラスII分子のαβ-dimerレベルが減少することが明らかとなった。またDCのTLRシグナルによる活性化の条件で、MHCクラス2分子のリサイクリングもしくは細胞内輸送が、細胞内亜鉛の変化により制御されることを見いだした。従って、DCにおけるMHCクラス2分子の発現には、細胞内プロテアーゼ活性、リサイクリング、あるいは細胞内輸送等の蛋白レベルの制御機構が重要であることが分かった。これまでの研究成果により、IL-6のシグナル伝達経路はSTAT3活性化を介して、DCの活性化・成熟を負に制御することが示されていることから、DCの活性化におけるMHCクラス2分子の細胞内輸送にもIL-6は関与する可能性が示唆された。これまでIL-6で処理したDCは抗原特異的なCD4^+T細胞の活性化能も抑えられていることも明らかにしていた。本年度においては、担癌マウス生体内において、血清IL-6レベルの上昇と、CD11c陽性DCのMHCクラス2レベルが減少していることを見いだした。以上の結果は、生体内で癌が発生した状態においてIL-6のシグナル伝達経路を遮断することでMHCクラス2分子の抑制を解除することにより、担癌生体内での抗腫瘍免疫を増強する可能性を示唆した。

More functional サ イ ト カ イ ン で あ る イ ン タ ー ロ イ キ ン 6 (IL - 6) は dendritic cells (DC) に し seaborne て し, そ れ ら の cell function を highly に suppression し て い る. こ れ ま で の research に お い て IL - 6 が intracellular リ ソ ソ ー ム プ ロ テ ア ー ゼ の active suppression を interface し て dendritic cells (DC) の MHC ク ラ ス II molecules の cell surface へ の 発 now に し seaborne て, negative に suppression す る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に this study に お い て, レ ト ロ ウ イ ル ス infection method に よ り, プ ロ テ ア ー ゼ suppression activity を hold つ カ テ プ シ ン molecular や シ ス タ チ ン molecular を heritage 伝 son import す る こ と に よ り, intracellular MHC ク ラ ス II molecules の alpha beta dimer レ ベ ル が reduce す る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た DC の TLR シ グ ナ ル に よ る activeness で の conditions, MHC ク ラ ス 2 molecular の リ サ イ ク リ ン グ も し く は intracellular transport が, intracellular 亜 lead の variations change に よ り suppression さ れ る こ と を see い だ し た. 従 っ て, DC に お け る MHC ク ラ ス 2 molecular の 発 now に は, intracellular プ ロ テ ア ー ゼ activity and リ サ イ ク リ ン グ, あ る い は intracellular delivery etc. の protein レ ベ ル の system of the royal institution が important で あ る こ と が points か っ た. こ れ ま で の research に よ り, IL - 6 の シ グ ナ ル 伝 da 経 road は STAT3 activation を interface し て, DC の activeness, mature を negative に suppression す る こ と が shown さ れ て い る こ と か ら, DC の activeness に お け る MHC ク ラ ス 2 molecular の intracellular delivery に も IL - 6 は masato and す が る possibility in stopping さ れ た. こ れ ま で IL - 6 で 処 Richard し た DC は antigen specific な CD4 + T cells の ^ activeness to も え suppression ら れ て い る こ と も Ming ら か に し て い た. This year's に お い て は, bear carcinoma マ ウ ス born in vivo に お い て, serum IL - 6 レ ベ ル の rise と, CD11c positive DC の MHC ク ラ ス 2 レ ベ ル が reduce し て い る こ と を see い だ し た. は の results above, the body で carcinoma が 発 raw し た state に お い て IL - 6 の シ グ ナ ル 伝 da 経 road を interrupt す る こ と で MHC ク ラ ス の 2 molecules inhibit を remove す る こ と に よ り, bear carcinoma in vivo で の strong resistance to swollen sores immune を raised す を る possibility in stopping し た.

项目成果

樹状細胞の機能とIL-6

树突状细胞功能和 IL-6

• 发表时间: 2007
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科 48
• 作者: Kinoshita;D.;et al.;Tajima Masaki;Noguchi Daisuke;北村 秀光
• 通讯作者: 北村 秀光

The role of tumor-infiltrating CD11b+ Gr-1+ immature myeloid cells for immune evasion in cancer.

肿瘤浸润 CD11b Gr-1 未成熟骨髓细胞在癌症免疫逃避中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kinoshita;D.;et al.;Tajima Masaki;Noguchi Daisuke;北村 秀光;Kitamura Hidemitsu;北村秀光;北村 秀光;北村 秀光
• 通讯作者: 北村 秀光

Toll-like receptor-mediated regulation of zinc homeostasis influences dendritic cell function

• DOI: 10.1038/ni1373
• 发表时间: 2006-09-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Kitamura, Hidemitsu;Morikawa, Hideyuki;Hirano, Toshio
• 通讯作者: Hirano, Toshio

Blocking of IL-6 Signaling Pathway Prevents CD4+ T Cell-mediated Colitis in Th17-independent Manner.

阻断 IL-6 信号通路以 Th17 独立方式预防 CD4 T 细胞介导的结肠炎。

• 发表时间: 2007
• 期刊: International immunology 19
• 作者: Kinoshita;D.;et al.;Tajima Masaki;Noguchi Daisuke
• 通讯作者: Noguchi Daisuke

A novel role of IL-6-induced arginase for inducing the immunosuppression in tumor-bearing state.

IL-6 诱导的精氨酸酶在荷瘤状态下诱导免疫抑制的新作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kinoshita;D.;et al.;Tajima Masaki;Noguchi Daisuke;北村 秀光;Kitamura Hidemitsu;北村秀光;北村 秀光
• 通讯作者: 北村 秀光