神経ペプチドシグナルによる消化器がんの再発・転移制御メカニズムの解明

阐明神经肽信号控制胃肠癌复发和转移的机制

• 批准号: 22K07017
• 负责人: 北村 秀光
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07017/
• 关键词: 神経ペプチド受容体; 神経ペプチド; 大腸がん; 樹状細胞; I型IFN; JAK1/2; STAT1; NK2R; 肝がん; 転移; 腫瘍免疫

がんの再発と転移の制御は効果的ながん治療の実施にとって重要である。本研究では、神経ペプチドの一つニューロキニンA(NKA)とその受容体(NK2R)に着目し、はじめに大腸がんの再発・転移巣マウスモデルを作成し、がんの再発・転移の起点となる炎症・免疫細胞の機能解析を行なった。その結果、担がん生体に対するpoly I:Cの投与による樹状細胞からのI型IFNの産生誘導と、大腸がん細胞にIFN-AR1依存的にNK2Rの発現が誘導されることを見出した。また樹状細胞において、NKAをコードするTac1遺伝子の発現レベルがpoly I:Cの投与により亢進することも確認した。さらに本研究でNK2R遺伝子を過剰発現したがん細胞株を作出し、マウスに移植した結果、腫瘍形成、肺転移巣および肝転移巣の形成が促進することが分かった。次に、ヒト大腸がん細胞株に対して、I型IFNを添加すると、JAK1/2-STAT1依存的にNK2RおよびTAC1遺伝子の発現が誘導されることを見出した。またヒト大腸がん細胞株をI型IFN処理した上にNKA刺激を行うことで、ERK1/2の更なる活性化と細胞増殖が促進されることを確認した。さらに大腸がん患者の腫瘍組織において、正常部位に比べがん細胞におけるNK2Rの発現が高いこと、公共データベースを活用した検索から、大腸がん腫瘍組織におけるNK2R遺伝子の高発現が予後不良と関連することを見出した。以上の結果から、担がん生体の腫瘍微小環境におけるNK2Rの発現誘導を介した神経ペプチドシグナルはがん細胞の悪性化を引き起こす可能性が示唆されたことから、神経ペプチドの制御による新たな治療法の開発に資するデータが得られたと考えている。

It's important to redevelop and control the effects of treatment. This study was conducted to analyze the function of NK2R in the development, regeneration and migration of large intestine, inflammation and immune cells. The results suggest that the induction of IFN-1 production in dendritic cells and IFN-AR-1-dependent NK-2R production in colorectal cells may be responsible for the production of poly I:C in vivo. It is also confirmed that the expression of the Tac1 gene in dendritic cells is enhanced by the investment of poly I:C. In this study, NK2R gene discovery, cell line production, transplantation, tumor formation, lung metastasis and liver metastasis were promoted. The expression of NK2R and TAC1 genes in JAK1/2-STAT1 dependent cells was induced by the addition of type I IFN. Type I IFN treatment was confirmed to promote proliferation of ERK1/2 cells. The high level of NK2R expression in tumor tissue of large intestine and normal site compared with that in cells, the high level of NK2R expression in tumor tissue of large intestine and normal site compared with that in cells, and the high level of NK2R expression in tumor tissue of large intestine and normal site compared with that in normal site, and the high level of NK2R expression in tumor tissue of The above results indicate that the induction of NK2R in the microenvironment of tumor cells may be induced by the development of new therapeutic methods for tumor cells.

项目成果

IFN-α/β-mediated neuropeptide signaling augments malignancy of colon cancer cells

IFN-α/β介导的神经肽信号传导增强结肠癌细胞的恶性程度

• 发表时间: 2022
• 作者: Kitamura Hidemitsu;Xiang Huihui;Toyoshima Yujiro;Okada Naoki;Kii Shuhei;Sugiyama Ko; Nagato Toshihiro;Kobayashi Hiroya;Ikeo Kazuho;Hashimoto Shinichi;Tanino Mishie;Taketomi Akinobu
• 通讯作者: Taketomi Akinobu

担がん生体におけるIFN-STAT1を介した神経ペプチドシグナルの活性化は抗腫瘍エフェクターT細胞の誘導に関与する

在荷瘤生物体中通过 IFN-STAT1 激活神经肽信号参与抗肿瘤效应 T 细胞的诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: 沈輝棟;王向東; 項慧慧;志智俊介;中本裕紀;木村沙織;杉山昂;武冨紹信;北村秀光
• 通讯作者: 北村秀光

STAT1を介したNK2Rの発現は抗腫瘍エフェクターT細胞の誘導を促進する

STAT1介导的NK2R表达促进抗肿瘤效应T细胞的诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: 沈輝棟;王向東;項慧慧;志智俊介;中本裕紀;木村沙織;杉山昂;武冨紹信;北村秀光
• 通讯作者: 北村秀光