神経ペプチドシグナルによる消化器がんの再発・転移制御メカニズムの解明

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がんの再発と転移の制御は効果的ながん治療の実施にとって重要である。本研究では、神経ペプチドの一つニューロキニンA(NKA)とその受容体(NK2R)に着目し、はじめに大腸がんの再発・転移巣マウスモデルを作成し、がんの再発・転移の起点となる炎症・免疫細胞の機能解析を行なった。その結果、担がん生体に対するpoly I:Cの投与による樹状細胞からのI型IFNの産生誘導と、大腸がん細胞にIFN-AR1依存的にNK2Rの発現が誘導されることを見出した。また樹状細胞において、NKAをコードするTac1遺伝子の発現レベルがpoly I:Cの投与により亢進することも確認した。さらに本研究でNK2R遺伝子を過剰発現したがん細胞株を作出し、マウスに移植した結果、腫瘍形成、肺転移巣および肝転移巣の形成が促進することが分かった。次に、ヒト大腸がん細胞株に対して、I型IFNを添加すると、JAK1/2-STAT1依存的にNK2RおよびTAC1遺伝子の発現が誘導されることを見出した。またヒト大腸がん細胞株をI型IFN処理した上にNKA刺激を行うことで、ERK1/2の更なる活性化と細胞増殖が促進されることを確認した。さらに大腸がん患者の腫瘍組織において、正常部位に比べがん細胞におけるNK2Rの発現が高いこと、公共データベースを活用した検索から、大腸がん腫瘍組織におけるNK2R遺伝子の高発現が予後不良と関連することを見出した。以上の結果から、担がん生体の腫瘍微小環境におけるNK2Rの発現誘導を介した神経ペプチドシグナルはがん細胞の悪性化を引き起こす可能性が示唆されたことから、神経ペプチドの制御による新たな治療法の開発に資するデータが得られたと考えている。