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ラット拡張型心筋症モデルにおける蛋白分解酵素MMPの作用機序解析及び治療法の開発

蛋白酶MMP在大鼠扩张型心肌病模型中的作用机制分析及治疗方法的开发

基本信息

批准号：
18790519
负责人：
神山邦子
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790519/
关键词：
C蛋白自己免疫性心筋炎拡張型心筋症 MMP

项目摘要

本研究の目的は,自己免疫性心筋炎・拡張型心筋症の新たな動物モデルを用いて病態を解析すると共に,近年様々な炎症性病変や組織破壊への関与が報告されているマトリクス・メタロプロテアーゼ(MMP)の心筋炎発症機序における役割を解析することである.更に,MMPの作用を特異的に阻害することにより,疾患の進行を抑制することを目指す.この目的を達成するために,1)よりヒト疾患に類似した動物モデルの作製,2)心筋炎・拡張型心筋症の発症及び進行におけるMMP発現動態の解析,3)MMP発現細胞の同定,4)MMPを標的とした治療法の開発,の4点に重点を置き研究を進めてきた.前年度までに,自己免疫性心筋炎・拡張型心筋症の発症機序におけるMMP分子の重要性を明らかにしたことから,19年度は,免疫組織科学染色,in situ zymography, gelatin zymographyを組み合わせてMMP産生細胞の同定を行った.その結果,炎症期の心臓では主にマクロファージがMMP-9を,慢性期では心筋細胞がMMP-2を発現していることが,疾患の進行に深く関与していることが示唆された.心筋炎を誘発したラットへのミノサイクリン投与によるMMP-9標的治療実験の結果,炎症期に本分子を抑制すると,心筋炎が顕著に軽症化するという結果を得た.現在,MMP-2の役割を検討するため,選択的阻害剤の投与による治療実験を進めている.両分子の作用を明らかにし,今後,RNAiなどを利用した特異的阻害剤を創製することにより,本疾患を早期に抑制する治療法の開発が期待される.

The purpose of this study is to analyze the pathogenesis of autoimmune cardiomyopathy (MMP) in new animals and to report the relationship between inflammatory diseases and tissue damage. Furthermore,MMP plays a specific role in inhibiting disease progression. To achieve this goal, 1) the mechanism of similar animal diseases, 2) the analysis of MMP expression dynamics in the development and progression of myocarditis and dilated cardiomyopathy, 3) the identification of MMP expression cells, 4) the development of MMP target therapy, and 4 key points for further research. In the previous year, the importance of MMP molecules in the pathogenesis of immune myocarditis and dilated cardiomyopathy became clear. In the 19th year, immunohistochemical staining,in situ zymography, and gelatin zymography were combined to determine the identity of MMP-producing cells. As a result, MMP-9 was detected in the inflammatory phase and MMP-2 was detected in the chronic phase. The results of MMP-9 target therapy in patients with myocarditis were obtained. The inhibition of MMP-9 in patients with myocarditis was observed during the inflammatory phase. Now,MMP-2 activity is discussed, and the treatment of selected inhibitors is progressing. In the future,RNAi will be used to create specific inhibitors, and the development of treatments for this disease is expected.