ウイルムス腫瘍における細胞周期制御遺伝子のエピジェネティック異常

肾母细胞瘤细胞周期控制基因的表观遗传异常

• 批准号: 18790745
• 负责人: 春田 雅之
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790745/
• 关键词: Wilms腫瘍; 染色体異数性; 細胞周期制御遺伝子; エピジェネティックス; DNAメチル化; 癌

腫瘍組織ではがん抑制遺伝子の異常は欠失や塩基変異のみならず,プロモーターのメチル化などのエピジェネティックな変化による発現抑制が多くの遺伝子で生じることが知られている.特に癌細胞増殖と深く関わる細胞周期チェックポイント遺伝子群には変異がまれであることから,エピジェネティック異常による発現抑制が細胞周期異常および腫瘍形成に関与すると考えられる.そこで,本研究においては高2倍性核型を示すWilms腫瘍とスピンドルチェックポイント遺伝子群(MAD1L1,MAD2L1,BUB1,BUB3,BUBR1)やM期制御遺伝子であるRASSF1Aの発現異常に焦点を当て研究を進めた。また、高2倍性核型を示すWilms腫瘍の分子生物学的特徴を明らかにすることを試みた.Real-time PCRによるMAD1L1,MAD2L1,BUB1,BUB3,BUBR1のmRNAの発現解析においてすべてのWilms腫瘍で正常腎と比して明らかに発現量が上昇しており,高2倍性核型と2倍性Wilms腫瘍でこれらの遺伝子について発現量に有意な差は認められなかった.しかし,BUBR1の蛋白発現レベルをwestern blotting法により解析したところ正常腎3例では発現がなく,2倍性Wilms腫瘍5例中4例で発現を認め,高2倍性腫瘍では7例中6例に発現を認めなかった.一方,RASSF1AのMSP解析では,高2倍性腫瘍17例中13例でメチル化PCR産物のみを認めたが2倍性腫瘍7例では非メチル化PCR産物または部分メチル化PCR産物を認め,また,半定量PCRにおいて発現とメチル化の相関を認めた.これらの所見より、Wilms腫瘍において細胞周期制御遺伝子BUBR1蛋白量低下およびRASSF1AのDNAメチル化によるエピジェネティックな発現抑制により染色体異数性が生じている可能性が示唆された.

The tumor tissue can inhibit the abnormal development of the gene, and the abnormal development of the gene can inhibit the development of the gene. In particular, cancer cell proliferation and proliferation are closely related to cell cycle abnormalities and tumor formation. In this study, we focused on the study of high diploidy karyotypes (MAD1L1, MAD2L1, BUB1, BUB3, BUBR1) and M phase control karyotypes (RASSF1A). Real-time PCR analysis of MAD1 L1, MAD2L1, BUB1, BUB3, BUBR1 mRNA expression in Wilms tumor showed an increase in mRNA expression compared with normal kidney. BUBR1 protein expression was detected in 3 normal kidneys, 4 diploidy Wilms tumors and 6 hyperdiploidy Wilms tumors by western blotting. The MSP analysis of RASSF1A showed that 13 of 17 cases of hyperdiploidy tumors were detected by PCR products and 7 cases of hyperdiploidy tumors were detected by PCR products. The results showed that the expression of BUBR1 protein in RASSF1A DNA was inhibited by the presence of chromosome heterozygosity, and the expression of BUBR1 protein in RASSF1A DNA was inhibited by the presence of chromosome heterozygosity.

项目成果

Promoter hypermethylation of the RASSFLA gene predicts the poor outcome of patients with hepatomlastoma

RASSFLA 基因启动子高甲基化可预测肝母细胞瘤患者的不良预后

• 发表时间: 2006
• 期刊: Pediatric Blood ＆ Cancer (in press)
• 作者: Sugawara W;Haruta M;et al.
• 通讯作者: et al.

Down-regulation of BubR1 protein expression and promoter hypermethylationof RASSF1A in Wilms tumors with diverse cytogenetic changes.

在具有多种细胞遗传学变化的肾母细胞瘤中，BubR1 蛋白表达下调和 RASSF1A 启动子高甲基化。

• 期刊: Molecular Carcinogenesis In press.
• 作者: Haruta M;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Assosiation of 11q loss, trisomy 12 and possible 16q loss with loss of imprinting of insulin-like growth gactor-II in wilms tumor

维尔姆斯瘤中 11q 缺失、12 三体和可能的 16q 缺失与胰岛素样生长因子-II 印记缺失的关联

• 发表时间: 2006
• 期刊: Genes Chromosomes Cancer 45
• 作者: Watanabe N;Nakadate H;Haruta M;et al.
• 通讯作者: et al.

Loss of imprinting (LOI) of IGF2was found in a substantial number of Wilms tumors in Japanese children.

在日本儿童的大量肾母细胞瘤中发现了 IGF2 印迹丢失 (LOI)。

• 发表时间: 2007
• 作者: Haruta M;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Duplication of the paternal IGF2 allele in trisomy 11 and elevated expression levels of IGF2 mRNA in congenitat mesoblastic nephroma of the cellular ormixed type.

细胞型或混合型先天性中胚层肾瘤中 11 三体中父系 IGF2 等位基因的重复以及 IGF2 mRNA 表达水平升高。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Genes Chromosomes Cancer 46
• 作者: Watanabe N;Haruta M;et. al.
• 通讯作者: et. al.