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抗がん剤開発に向けての微小管によるキネトコア捕捉および染色体異数性成立機構の解明

阐明微管捕获着丝粒和染色体非整倍体的机制，用于抗癌药物的开发

基本信息

批准号：
12F02100
负责人：
田中耕三
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12F02100/
关键词：
染色体分配異数性キネトコア微小管抗がん剤

项目摘要

がん細胞の大部分では染色体数の異常(異数性)が認められ、その多くでは正常細胞より染色体数が多い。染色体分配は、中心体から伸長する微小管が染色体上のキネトコアと結合して染色体を中心体へと引っ張ることによって起こる。そこで本研究では、新たな抗がん剤のターゲットとして、効率的なキネトコア捕捉の分子機構を明らかにすることを目的とする。平成25年度には、平成24年度に効率的なキネトコア捕捉に重要な分子として同定したCLIP-170の作用機構の解明を目指した。1. CLIP-170によるPlk1のキネトコア局在の制御(J Cell Sci, in press)CLIP-170をノックダウンすると分裂期キナーゼPlk1のキネトコア局在が減少した。解析の結果、Plk1はCdk1によるCLIP-170のリン酸化依存性にCLIP-170と結合することが判明した。CLIP-170をノックダウンした細胞でCdk1によるリン酸化部位に変異をもつCLIP-170を発現させてもPlk1のキネトコア局在は回復せず、CdklによるCLIP-170のリン酸化依存性にPlk1のキネトコア局在が制御されていることが示唆された。2. CLIP-170とダイニンの拮抗作用(投稿準備中)CLIP-170をノックダウンすると高度の染色体整列異常が起こるが、CLIP-170と結合してそのキネトコア局在に関与するダイナクチンのノックダウンでは軽度の染色体整列異常しか見られない。ダイナクチンはモーター分子ダイニンと結合してその制御を行っていることが知られている。解析の結果、CLIP-170がダイニンの過剰なはたらきを抑えることにより染色体整列に寄与していることが示唆された。以上の結果から、CLIP-170が他のキネトコア分子と相互作用しながら効率的なキネトコア捕捉に関与することが明らかになった。

Most of the cells have abnormal chromosome numbers (anomalyses), and most of the cells have normal chromosome numbers. Chromosome distribution, centrosome elongation, microtubule, chromosome development, chromosome extension, chromosome initiation This study is aimed at exploring new ways to capture molecular mechanisms for efficient production. In 2015, the production rate of CLIP-170 was reduced to 100%, while in 2015, the production rate of CLIP-170 was reduced to 100%. 1. CLIP-170 is in control (J Cell Sci, in press)CLIP-170 is in control (J Cell Sci, in press). The analysis results show that Plk1 and Cdk1 are independent of CLIP-170 and CLIP-170 is independent of Cdk1. CLIP-170 can be used to detect the presence of PLK1 in cells with Cdk1, CLIP-170 can be used to detect PLK1 in cells with Cdk1, CLIP-170 can be used to detect PLK1 in cells with Cdk1, CLIP-170 can be used to detect PLK1 in cells with Cdk1 and CLIP-170 can be used to detect PLK1 in cells with Cdk1. 2. Antagonism of CLIP-170 and DNA3 (in preparation for submission)CLIP-170 and DNA3 are associated with high degree chromosomal alignment abnormality, CLIP-170 and DNA3 are associated with high degree chromosomal alignment abnormality. The first step is to change the structure of the system and to change the structure of the system. The results of the analysis showed that CLIP-170 could not be separated from chromosome alignment. The above results show that CLIP-170 has a high molecular interaction rate.