マウスを用いた抗CD20抗体療法におけるFcレセプターの役割の解明

使用小鼠阐明 Fc 受体在抗 CD20 抗体治疗中的作用

• 批准号: 18790778
• 负责人: 濱口 儒人
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790778/
• 关键词: CD20; Fcレセプター; 抗体療法; B細胞

H19年度は、CD20抗体療法によるB細胞除去において、抑制性受容体であるFcγRIIBが果たす役割について検討した。1)FcγRIIBのB細胞除去における役割FcγRIIB欠損マウスにおいて、IgG1、IgG2a/c、IgG2bクラスの抗CD20抗体は、野生型マウスと比べ末梢血、骨髄におけるB細胞除去能は変わらなかった。しかし、IgG1クラスの抗CD20抗体を高用量投与すると、脾臓でのB細胞除去能は亢進していた。さらに、いずれのクラスの抗体も末梢リンパ節におけるB細胞除去能は亢進していた。従って、FcγRIIBは抗CD20抗体によるB細胞除去において抑制的に働いていることが示唆された。2)マクロファージ上のFcγRIIBとB細胞上のFcγRIIBの機能の相違次に、マクロファージとB細胞に発現しているFcγRIIBのどちらがB細胞除去に抑制的に働いているか検討した。野生型マウスとFcγRIIB欠損マウスの脾臓からB細胞を単離し、CFSEで標識してレシピエントマウスに移入し、IgG2a/cクラスの抗CD20抗体を投与したところ、FcγRIIB欠損マウス由来B細胞は、野生型マウス由来B細胞より除去されにくかった。従って、FcγRIIB欠損マウスでB細胞除去能が亢進していたのは、マクロファージ上のFcγRIIBが欠損することにより抗体依存性組織障害機構が亢進したことによるものと考えられた。これらの結果は、抗CD20抗体療法の奏功率を改善させる際に、B細胞上のFcγRIIBではなくマクロファージ上のFcγRIIB発現を低下させた方がよい可能性を示しており、臨床に応用する上でも重要な知見と考えられる。

2007年，我们研究了通过CD20抗体疗法去除B细胞的抑制性受体FcγRIIB的作用。 1）FcγRIIB在缺乏FcγRIIB，IgG1，IgG2A/C和IgG2B类的抗CD20抗体的小鼠中的B细胞去除中的作用没有去除与野生型小鼠外周血和骨骨髓中B细胞的能力。但是，IgG1类别的高剂量抗CD20抗体增加了去除脾脏中B细胞的能力。此外，所有类别的抗体都提高了去除周围淋巴结中B细胞的能力。因此，有人提出FcγRIIB可抑制通过抗CD20抗体去除B细胞。 2）FcγRIIB对巨噬细胞和B细胞上FcγRIIB的功能的差异，我们研究了在B细胞中表达的巨噬细胞或FcγRIIB是否在B细胞中抑制作用。 B cells were isolated from the spleens of wild-type mice and FcγRIIB-deficient mice, labeled with CFSE, transferred to recipient mice, and administered an anti-CD20 antibody of the IgG2a/c class, and it was difficult to remove B cells from FcγRIIB-deficient mice than those from wild-type mice.因此，人们认为，去除FcγRIIB中B细胞的能力的增加是由于FcγRIIB在巨噬细胞上的缺乏，从而增强了抗体依赖性组织损伤的机制。这些结果表明，在提高抗CD20抗体疗法的反应率时，可能会更好地降低巨噬细胞上的FcγRIIB在巨噬细胞上的表达，而不是B细胞上的FcγRIIB，而在临床应用中被认为很重要。