Fcレセプター欠損マウスを用いたアレルギーの分子機構の解明とその修復法の開発

利用Fc受体缺陷小鼠阐明过敏的分子机制并开发其修复方法

• 批准号: 08282225
• 负责人: 高井 俊行
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08282225/
• 关键词: Fcレセプター; 遺伝子欠損マウス; 免疫制御; 遺伝子ターゲティング; 抑制性シグナル; アレルギー

イムノグロブリン・スーパーファミリーに属する分子などの細胞内領域にimmunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)と呼ばれるアミノ酸配列が存在する場合,このモチーフはチロシンキナーゼの基質となることでその後の細胞活性化シグナリングに重要な役割を演じる.最近,ITAMのコア配列であるYXXL/Iに類する配列を有し,かつ細胞内シグナリングに抑制的にはたらくモチーフであるITIMおよびその抑制メカニズムが注目されている.ITIMを持つ分子としてこれまでNKレセプター,CD22,Fcレセプター(FcR),CTLA-4などが知られているが,これまでの知見ではITIMは,ITAMと同様にチロシンキナーゼによりリン酸化されたのち細胞内の脱リン酸化酵素SHP-1やSHIPとアソシエ-トすることで抑制機能を発揮するらしい.これまで本研究者はITAMを持つFcRγ鎖のノックアウトおよびITIMを持つFcγRIIBのノックアウトマウスを作成し,これらの免疫機能を解析した.FcRはこれまで,液性免疫と細胞性免疫の調節因子としての役割や,炎症・アレルギーとの関係を中心にその機能の解析が進められてきたが,FcRγ鎖ノックアウトマウスではマクロファージの貧食機能が消失するなど,種々のエフェクター機能が消失し,炎症の開始機構においてFcεRIやFcγRIIIが中心的役割を担っていることが示された.逆にFcγRIIBノックアウトマウスにおいては抗体応答や貧食機能に亢進が見られ,更にIgGを介するアナフィラキシ-や接触過敏症反応,コラーゲン関節炎などが野生型マウスに比べ強く現れることを観察した.即ち,免疫システムの抑制機構としてFcγRIIBを介する経路が存在することが示された.よって生体は,IgG免疫複合体とFcγRによる,免疫系を活性化あるいは抑制する巧妙な調節システムを備えていると理解できる.

イ ム ノ グ ロ ブ リ ン · ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー に genus す る molecular な ど の intracellular domain に immunoreceptor tyrosine - -based activation motif (ITAM) と shout ば れ る ア ミ ノ acid with column が exist す る occasions, こ の モ チ ー フ は チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の matrix と な る こ と で そ の の cell activation after シ グ ナ リ ン グ に cut を play important な service じ る. Recently, ITAM の コ ア match column で あ る YXXL/I に class す る match column を し, か つ intracellular シ グ ナ リ ン グ に inhibition of に は た ら く モ チ ー フ で あ る ITIM お よ び そ の inhibit メ カ ニ ズ ム が attention さ れ て い る. ITIM を hold つ molecular と し て こ れ ま で NK レ セ プ タ ー, CD22, Fc レ セ プ タ ー ( FcR), CTLA 4 な ど が know ら れ て い る が, こ れ ま で の knowledge で は ITIM は, ITAM と with others に チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ に よ り リ ン acidification さ れ た の ち intracellular の リ off ン acidification enzyme や SHP - 1 SHIP と ア ソ シ エ - ト す る こ と で inhibition function を 発 swing す る ら し い. こ れ ま は で the researchers ITAM を hold つ FcR gamma locking の ノ ッ ク ア ウ ト お よ び ITIM を hold つ Fc gamma RIIB の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を し consummate, こ れ ら の immune function analytical し を た. FcR は こ れ ま で, fluid resistance と cellular immune の adjustment factor と し て の servants cut や, inflammation, ア レ ル ギ ー と の masato is を center に そ の function の parsing が into め ら れ て き た が, FcR gamma locking ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は マ ク ロ フ ァ ー ジ の function of poor food が disappear す る な ど, kind of 々 の エ フ ェ ク タ ー function disappear が し, inflammation の began institutions に お い て Fc epsilon RI や Fc gamma RIII が center "を cut bear っ て い る こ と が shown さ れ た. Inverse に Fc gamma RIIB ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に お い て は antibody 応 answer や に poor food function hyperfunction が see ら れ, more に IgG を interface す る ア ナ フ ィ ラ キ シ - anti 応 や contact allergies, コ ラ ー ゲ ン masato section inflammation な ど が wild-type マ ウ ス に stronger than べ く now れ る こ と を 観 examine し た. ち namely, immune シ ス テ ム の inhibit institutions と し て Fc gamma RIIB を interface す る 経 road が exist す る こ と が shown さ れ た. よ っ て raw は, IgG immune complex と Fc gamma R に よ る, immune system を activeness あ る い は inhibit す る clever な adjust シ ス テ ム を prepared え て い る と understand で き る.

项目成果

Takai,T.: "Multiple loss of effector cell functions in FcRγ-deficient mice." Intern.Rev.Immunol.13. 369-381 (1996)

Takai, T.：“FcRγ 缺陷小鼠中效应细胞功能的多重丧失。”Intern.Rev.Immunol.13 (1996)。

Hayami,K.: "Molecular cloning of a novel murine cell-surface glycoprotein homologous to killer cell inhibitory receptors." J.Biol.Chem.(in press).

Hayami,K.：“一种与杀伤细胞抑制受体同源的新型鼠细胞表面糖蛋白的分子克隆。”

Takai,T.: "Augmented humoral and anaphylactic responses in FcγRII-deficient mice." Nature. 379. 346-349 (1996)

Takai, T.：“FcγRII 缺陷小鼠的体液和过敏反应增强。” Nature 379. 346-349 (1996)

高井俊行: "FcγRIIノックアウトマウスにおけるマスト細胞の異常活性化" 臨床免疫. (印刷中).

Toshiyuki Takai：“FcγRII 敲除小鼠中肥大细胞的异常激活”临床免疫学（正在出版）。

高井俊行: "DFcレセプターによる免疫制御機構" 生化学. (印刷中).

Toshiyuki Takai：“DFc 受体的免疫控制机制”生物化学（出版中）。