ファンコニ貧血遺伝子FANCIによるDNAクロスリンク修復制御機構

范可尼贫血基因 FANCI 的 DNA 交联修复控制机制

• 批准号: 07F07453
• 负责人: 高田 穣
• 金额: $ 0.26万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07453/
• 关键词: ファンコニ貧血; DNA修復; FANCD2; FANCI

新規に同定されたファンコニ貧血原因遺伝子FANCIは、キーファクターであるFANCD2と会合し、I-D2複合体として存在している。DNA障害後、FANCD2、FANCIともにコア複合体によってモノユビキチン化され、核内にてフォーカスを形成し、DNA修復に機能する。FANCIとFANCD2はお互いのモノユビキチン化に必須であるが、その詳細な分子機構は明らかではない。FANCIはATRによりリン酸化される候補サイトを少なくとも10程度持っている。我々は、FANCIのノックアウトDT40細胞株を作製してFANCIの発現系を構築し、リン酸化候補部位変異体を発現させ、その機能解析を行った。(1)FANCIのモノユビキチン化サイト近傍の6カ所のSQモチーフをすべてAQに置換したところ、その発現細胞はシスプラチンに高感受性であり、FANCD2とFANCI自体モノユビキチン化されなかった。(2)同じく6カ所のSQサイトをDQに置換したところ、FANCD2とFANCIは構成的にモノユビキチン化され、FANCIは核内でDNAダメージをしなくてもフォーカスを形成し、しかもクロマチン分画に検出された。(3)フォスタグを使用したウェスタンにより、これらの候補部位が実際にリン酸化されることがわかった。以上の結果より、FANCIのリン酸化がDNA障害後のファンコニ経路の活性化スイッチであると考えられる。

New rules に with fixed さ れ た フ ァ ン コ ニ cause of anemia but 伝 FANCI は, キ ー フ ァ ク タ ー で あ る FANCD2 meet と し, I - D2 complex と し て exist し て い る. After DNA handicap, FANCD2, FANCI と も に コ ア complex に よ っ て モ ノ ユ ビ キ チ ン change さ れ, nuclear に て フ ォ ー カ ス を form し, DNA repair に functional す る. FANCI と FANCD2 は お mutual い の モ ノ ユ ビ キ チ ン change に must で あ る が, そ の detailed な molecular institutions は Ming ら か で は な い. FANCI <s:1> ATRによ る リ <s:1> acidification される candidate サ トを トを less なくと る 10 degree hold って る る る. I 々 は, FANCI の ノ ッ ク ア ウ ト DT40 cell lines を cropping し て FANCI の 発 now を build し, リ ン acidification alternate parts - variant を 発 now さ せ, そ の line function analytical を っ た. (1) FANCI の モ ノ ユ ビ キ チ ン change サ イ ト nearly 6 カ alongside の is の SQ モ チ ー フ を す べ て AQ に replacement し た と こ ろ, そ の 発 now cells は シ ス プ ラ チ ン に high susceptibility で あ り, FANCD2 と FANCI autologous モ ノ ユ ビ キ チ ン change さ れ な か っ た. (2) with じ く 6 カ の by SQ サ イ ト を DQ に replacement し た と こ ろ, FANCD2 と FANCI は consisting of に モ ノ ユ ビ キ チ ン change さ れ, FANCI は で within the nuclear DNA ダ メ ー ジ を し な く て も フ ォ ー カ ス を し, し か も ク ロ マ チ ン points draw に 検 out さ れ た. (3) フ ォ ス タ グ を use し た ウ ェ ス タ ン に よ り, こ れ ら が の alternate parts be interstate に リ ン acidification さ れ る こ と が わ か っ た. の above results よ り, FANCI の リ ン after acidification が DNA handicap of の フ ァ ン コ ニ 経 road の activeness ス イ ッ チ で あ る と exam え ら れ る.

项目成果

Cells deficient in the FANC/BRCA pathway are hypersensitive to plasma levels of formaldehyde

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-07-3028
• 发表时间: 2007-12-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Ridpath, John R.;Nakamura, Ayumi;Nakamura, Jun
• 通讯作者: Nakamura, Jun

Deubiquitination of FANCD2 ls Required for DNA Crosslink Repair.

DNA 交联修复需要 FANCD2 去泛素化。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Mol Cell 28
• 作者: Oestergaard VH;Langenvin F;Kuiken HJ;Takata M;他7名
• 通讯作者: 他7名

Subcellular distribution of human RDM1 protein isoforms and their nucleolar accumulation in response to heat shock and proteotoxic stress.

• DOI: 10.1093/nar/gkm753
• 发表时间: 2007
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Messaoudi L;Yang YG;Kinomura A;Stavreva DA;Yan G;Bortolin-Cavaillé ML;Arakawa H;Buerstedde JM;Hainaut P;Cavaillé J;Takata M;Van Dyck E
• 通讯作者: Van Dyck E

ファンコニ貧血コア複合体によるFANCD2/FANCI複合体のモノユビキチン化と相同組換え修復

Fanconi贫血核心复合物对FANCD2/FANCI复合物的单泛素化和同源重组修复

• 发表时间: 2007
• 作者: 高田 穣;北尾洋之;木野村愛子;石合正道
• 通讯作者: 石合正道

The effect of gefitinib on B・RAF mutant non・small cell lung cancer and transfectants.

吉非替尼对B・RAF突变非・小细胞肺癌及转染子的影响。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Thorac Oncol. 2
• 作者: Tyooka S;Uchid A;Shigematsu H;Takata M;他8名
• 通讯作者: 他8名