ファンコニ貧血遺伝子FANCIによるDNAクロスリンク修復制御機構

范可尼贫血基因 FANCI 的 DNA 交联修复控制机制

基本信息

批准号：
07F07453
负责人：
高田穣
金额：
$ 0.26万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07453/
关键词：
ファンコニ貧血 DNA修復 FANCD2 FANCI

项目摘要

新規に同定されたファンコニ貧血原因遺伝子FANCIは、キーファクターであるFANCD2と会合し、I-D2複合体として存在している。DNA障害後、FANCD2、FANCIともにコア複合体によってモノユビキチン化され、核内にてフォーカスを形成し、DNA修復に機能する。FANCIとFANCD2はお互いのモノユビキチン化に必須であるが、その詳細な分子機構は明らかではない。FANCIはATRによりリン酸化される候補サイトを少なくとも10程度持っている。我々は、FANCIのノックアウトDT40細胞株を作製してFANCIの発現系を構築し、リン酸化候補部位変異体を発現させ、その機能解析を行った。(1)FANCIのモノユビキチン化サイト近傍の6カ所のSQモチーフをすべてAQに置換したところ、その発現細胞はシスプラチンに高感受性であり、FANCD2とFANCI自体モノユビキチン化されなかった。(2)同じく6カ所のSQサイトをDQに置換したところ、FANCD2とFANCIは構成的にモノユビキチン化され、FANCIは核内でDNAダメージをしなくてもフォーカスを形成し、しかもクロマチン分画に検出された。(3)フォスタグを使用したウェスタンにより、これらの候補部位が実際にリン酸化されることがわかった。以上の結果より、FANCIのリン酸化がDNA障害後のファンコニ経路の活性化スイッチであると考えられる。

与FANCD2相关的基因型贫血的新鉴定的基因粉丝是I-D2复合物的关键因素。在DNA损伤之后，FANCD2和FANCI均被核心复合物单数泛素化，在核中形成焦点，并在DNA修复中起作用。 Fanci和Fancd2对于彼此的单泛素化至关重要，但是它们详细的分子机制尚不清楚。 Fanci至少有大约10个由ATR磷酸化的候选地点。我们构建了Fanci的敲除DT40细胞系，以构建Fanci表达系统，表达候选磷酸化位点突变体，并对其功能进行功能分析。（1）当Fanci的单次素化位点附近的所有六个平方英尺序列被水溶液代替时，表达的细胞对顺铂高度敏感，而FANCD2和FANCI本身并没有单调化。（2）当SQ位点被DQ取代时，fancd2和Fanci被组成式单液化，而Fanci则形成了核中没有DNA损伤的焦点，并且在染色质分数中被检测到。（3）使用Phostags的西方人表明，这些候选部位实际上是磷酸化的。基于上述结果，据信，云虫磷酸化是DNA损伤后Fanconi途径的激活开关。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Deubiquitination of FANCD2 ls Required for DNA Crosslink Repair.

DNA 交联修复需要 FANCD2 去泛素化。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Mol Cell 28
影响因子：
0
作者：
Oestergaard VH;Langenvin F;Kuiken HJ;Takata M;他7名
通讯作者：
他7名

Subcellular distribution of human RDM1 protein isoforms and their nucleolar accumulation in response to heat shock and proteotoxic stress.

DOI：
10.1093/nar/gkm753
发表时间：
2007
期刊：
Nucleic acids research
影响因子：
14.9
作者：
Messaoudi L;Yang YG;Kinomura A;Stavreva DA;Yan G;Bortolin-Cavaillé ML;Arakawa H;Buerstedde JM;Hainaut P;Cavaillé J;Takata M;Van Dyck E
通讯作者：
Van Dyck E

The effect of gefitinib on B・RAF mutant non・small cell lung cancer and transfectants.

吉非替尼对B・RAF突变非・小细胞肺癌及转染子的影响。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Thorac Oncol. 2
影响因子：
0
作者：
Tyooka S;Uchid A;Shigematsu H;Takata M;他8名
通讯作者：
他8名

ファンコニ貧血コア複合体によるFANCD2/FANCI複合体のモノユビキチン化と相同組換え修復

Fanconi贫血核心复合物对FANCD2/FANCI复合物的单泛素化和同源重组修复

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
高田穣;北尾洋之;木野村愛子;石合正道
通讯作者：
石合正道

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作者：
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作者：
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通讯作者：
田野恵三

低グルコースにおいて致死作用をもつメトフォルミンとフェンフォルミンの作用機序の解析

低糖条件下具有致死作用的二甲双胍和苯乙双胍的作用机制分析

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2016
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影响因子：
0
作者：
藤池春奈;Mahmoud Shoulkamy;Amir Salem;笹沼博之;高田穣;武田俊一;増永慎一郎;井出博;田野恵三;S. Mukai et al.;角田圭，森脇隆仁，藤池春奈，津田雅貴，笹沼博之，高田穣，井出博，武田俊一，増永慎一郎，田野恵三;角田圭，森脇隆仁，藤池春奈，津田雅貴，笹沼博之，高田穣，井出博，武田俊一，増永慎一郎，田野恵三
通讯作者：
角田圭，森脇隆仁，藤池春奈，津田雅貴，笹沼博之，高田穣，井出博，武田俊一，増永慎一郎，田野恵三