ファンコニ貧血経路の真のターゲットは内因性ホルマリンによる蛋白質ゲノム架橋か?

范可尼贫血途径蛋白质基因组交联的真正目标是内源性福尔马林吗？

• 批准号: 20651014
• 负责人: 高田 穣
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20651014/
• 关键词: ファンコニ貧血; メダカ; BRCA2; 家族性乳がん

ファンコニ貧血(FA)はまれな小児の遺伝性疾患で、臨床的には進行性の骨髄不全、高発がん性(白血病、扁平上皮がん)、骨格異常が特徴的である。患者由来の細胞はシスプラチンやマイトマイシンCなどのDNAクロスリンク薬剤に極度に感受性である。現在、13の原因遺伝子/相補群(FANCA、B、C等)が知られており、その産物はFA経路と呼ばれる共通の生化学経路で機能するものと考えられる。しかし、FA経路が実際に細胞内でどのようなDNAダメージを修復しているのかは、現在全く不明である。最近、正常細胞の代謝産物であり、血液中にも含まれているフォルムアルデヒドに対して、FA分子の欠損細胞(BRCA2/FANCD1と、FANCD2の欠損細胞)が特に高いフォルムアルデヒド感受性を示す事が報告された。本研究は、フォルムアルデヒドに対するFA分子の応答を解析し、メダカのFAモデルの作成を通じて、フォルムアルデヒドとFAとの関係を調べようとした。1. メダカのFAモデルの作成のため、変異メダカライブラリーをいくつかの方法でスクリーニングを施行したが、残念ながら機能のロスが期待できる変異を同定できなかった。2. フォルムアルデヒドのクエンチャー薬剤二種類添加のFA分子変異株の増殖への効果を調べた。FANCD2、FANCJ、FANCD1(=BRCA2)のいずれの細胞においても増殖スピードが加速されたが、一方野生型においてはその効果は全く見られなかった。FA経路分子がフォルムアルデヒドによるDNA損傷の除去に関与することが推定された。今後より詳細な解析が必要と思われる。

The anemia (FA) is characterized by childhood genetic disorders, clinical progressive bone defects, high development (leukemia, squamous epithelium), and bone abnormalities. The cells from which the patient originated were extremely susceptible to DNA mutations. Now, 13 of the causal genes/complementary groups (FANCA, B, C, etc.) are known to be involved in the production of FA pathways and common biochemical pathways. DNA repair in cells is unknown. Recently, there have been reports of particularly high levels of FA sensitivity in deficient cells (BRCA2/FANCD1, FANCD2) containing metabolites from normal cells and in the blood. In this study, the relationship between FA molecules and FA molecules was analyzed, and the relationship between FA molecules and FA molecules was adjusted 1. The method of making the FA file is to implement the FA file, change the FA file, and change the FA file. 2. Two kinds of FA molecules are added to the growth of FA mutants. FANCD2, FANCJ, FANCD1 (= BRCA2) are the most common wild type genes in the wild. FA pathway molecules are associated with the removal of DNA damage in the absence of DNA damage. In the future, detailed analysis is necessary.

项目成果

KIAA1018/FAN1 nuclease protects cells against genomic instability induced by interstrand cross-linking agents

• DOI: 10.1073/pnas.1011081107
• 发表时间: 2010-12-14
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Yoshikiyo, Kazunori;Kratz, Katja;Jiricny, Josef
• 通讯作者: Jiricny, Josef

A novel role of the FA core complex in FANCI phosphorylation, an important switch in the FA pathway.

FA 核心复合物在 FANCI 磷酸化中的新作用，FANCI 磷酸化是 FA 途径的重要开关。

• 发表时间: 2009
• 作者: Minoru Takata;Junya Tomida;Tomoko Shigechi;Hiroyuki Kitao;Akiko Itaya;Masamichilshiai
• 通讯作者: Masamichilshiai

The Fanconi anemia pathway : Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line

Fanconi 贫血途径：使用 DT40 细胞系的体细胞遗传学见解

• DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2008.12.012
• 发表时间: 2009
• 期刊: Invited review Mutat Res
• 作者: Takata M;Ishiai M;Kitao H
• 通讯作者: Kitao H

Activation mechanisms of the Fanconi anemia pathway

范可尼贫血途径的激活机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 岡本竜哉;他;牟田達史;齋藤祐介;Minoru Takata
• 通讯作者: Minoru Takata

The DT40 cell line as a model genetic system

DT40细胞系作为模型遗传系统

• 发表时间: 2010
• 作者: 赤木玲子、太野路子、菊地秀与;(他3名);Takata M.
• 通讯作者: Takata M.