βアミロイドの病的コンホメーションを標的としたアルツハイマー病治療薬の設計

针对β-淀粉样蛋白病理构象设计阿尔茨海默病治疗药物

• 批准号: 07J00403
• 负责人: 村上 一馬
• 金额: $ 5.31万
• 依托单位: Kyoto University (2009)Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology (2007-2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J00403/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; 空間記憶学習; 酸化ストレス; SOD; 老化; ビタミンC; シリマリン; モリス水迷路; 抗体; 皮膚; Cu; Zn-SOD; RNAアプタマー; 国際研究者交流; アメリカ

アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβペプチド(Aβ42)は,凝集することによって神経細胞毒性を示す.本疾患の発症において重要と考えられるAβ42の「病的コンホマー」の形成は,Aβ42の22及び23番目におけるターンを介し,Aβ42自身がラジカル化することが引き金になるとされる.最近,22番目付近のターンに対する立体構造特異的抗体を用いた実験より,細胞内に病的コンホマーの存在を示唆するデータを得た.そこで本研究は,酸化ストレスに対する修復酵素の一つである細胞質スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)の欠損マウスとADモデルマウスを交配させることによって,AD病態における病的コンホマーの役割をin vivoで明らかにするとともに,副作用の少ない抗酸化剤を探索することを目的として実験を行った.まず,二重変異マウスの脳内において,Aβの蓄積が酸化ストレスの増大とともに顕著に増大し,毒性本体とされるAβオリゴマー(準安定な凝集中間体)が早期に形成された.また空間記憶学習および習性に基づく行動の異常を示す時期も大幅に早くなった.興味深いことに,AD患者の剖検脳における細胞質SOD量は,対照群に比べて特異的に低下していた.一方,数種類の抗酸化剤を治療的にそれぞれ長期間投与したところ,ビタミンC及びマリアアザミ摘出物・シリマリンがADモデルマウスのAβ蓄積ならびに異常行動を緩和することが明らかになった。以上より,細胞質における抗酸化機能の低下が本疾患の発症に重要であることをin vivoで初めて実証するとともに,摂取が容易なビタミンC及びシリマリンによってAD症状を改善させることに成功した.

42个残基淀粉样β肽（Aβ42）是阿尔茨海默氏病（AD）的一种致病药物，通过聚集表现出神经细胞毒性。据称，Aβ42的“病理构象异构体”的形成在这种疾病的发作中很重要，被认为是由Aβ42本身的激进化在Aβ42的22和23的位置触发的。最近，已经获得了使用构象特异性抗体扭转第22位的实验，以表明细胞中存在病理构象异构体。因此，这项研究得出的结论是，通过将小鼠与有缺陷的细胞质超氧化物歧化酶（SOD）越过小鼠，病理病理学在AD病理学中的作用是抗氧化应激的一种修复酶之一，以与AD模型小鼠进行变化。我们进行了一个实验，目的是探索副作用较少的抗氧化剂。首先，在双突变小鼠的大脑中，随着氧化应激的增加，Aβ的积累显着增加，而被认为是有毒物体的Aβ低聚物（亚稳态凝胶体）则早早形成。此外，基于习惯的空间记忆学习和行为异常的时期也很早。有趣的是，与对照组相比，AD患者尸检大脑中尸检大脑中的细胞质SOD量特别减少。另一方面，当长时间治疗时给药几种类型的抗氧化剂时，据揭示了维生素C并切除大麻和甲硅烷基蛋白减轻了AD模型小鼠的Aβ积累和异常行为。从上面的角度来看，我们首次证明了体内的抗氧化功能降低对这种疾病的发展很重要，并且可以通过维生素C和甲硅烷基素成功改善AD症状，这很容易服用。

项目成果

アミロイドβのターン構造を認識する抗体

识别β淀粉样蛋白转角结构的抗体

• 发表时间: 2009

Skin atrophy in cytoplasmic SOD-deficient mice and its complete recovery using a vitamin C derivative

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.03.053
• 发表时间: 2009-05-01
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Murakami, Kazuma;Inagaki, Jun;Shimizu, Takahiko
• 通讯作者: Shimizu, Takahiko

The turn formation at positions 22 and 23 in the 42-mer amyloid (3 peptide : The emerging role in the pathogenesis of Alzheimer's disease

42 聚体淀粉样蛋白（3 肽）第 22 和 23 位的转角形成：在阿尔茨海默病发病机制中的新作用

• 发表时间: 2010
• 期刊: Geriatr.Gerontol.Int. 10(suppl.1)(In press)
• 作者: Kurita R;et al.;井上(横尾)朋子;井上(横尾)朋子;栗田 良;Kazuma Murakami
• 通讯作者: Kazuma Murakami

細胞質SOD欠損マウスにおける皮膚の菲薄化

细胞质 SOD 缺陷小鼠的皮肤变薄

• 发表时间: 2009
• 作者: Kurita R;et al.;井上(横尾)朋子;井上(横尾)朋子;栗田 良;Kazuma Murakami;Li Huiyuan;Kazuma Murakami;Kazuma Murakami;Kazuma Murakami;清水孝彦
• 通讯作者: 清水孝彦

アミロイドβのAsp23における異性化あるいはラセミ化が凝集能および神経細胞毒性に及ぼす影響

Asp23 β淀粉样蛋白异构化或外消旋对聚集能力和神经元细胞毒性的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 村上一馬;宇野真弓;増田裕一;清水孝彦;白澤卓二;入江一浩
• 通讯作者: 入江一浩