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βアミロイドの病的コンホメーションを標的としたアルツハイマー病治療薬の設計

针对β-淀粉样蛋白病理构象设计阿尔茨海默病治疗药物

基本信息

批准号：
07J00403
负责人：
村上一馬
金额：
$ 5.31万
依托单位：
Kyoto University (2009)Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology (2007-2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβペプチド(Aβ42)は,凝集することによって神経細胞毒性を示す.本疾患の発症において重要と考えられるAβ42の「病的コンホマー」の形成は,Aβ42の22及び23番目におけるターンを介し,Aβ42自身がラジカル化することが引き金になるとされる.最近,22番目付近のターンに対する立体構造特異的抗体を用いた実験より,細胞内に病的コンホマーの存在を示唆するデータを得た.そこで本研究は,酸化ストレスに対する修復酵素の一つである細胞質スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)の欠損マウスとADモデルマウスを交配させることによって,AD病態における病的コンホマーの役割をin vivoで明らかにするとともに,副作用の少ない抗酸化剤を探索することを目的として実験を行った.まず,二重変異マウスの脳内において,Aβの蓄積が酸化ストレスの増大とともに顕著に増大し,毒性本体とされるAβオリゴマー(準安定な凝集中間体)が早期に形成された.また空間記憶学習および習性に基づく行動の異常を示す時期も大幅に早くなった.興味深いことに,AD患者の剖検脳における細胞質SOD量は,対照群に比べて特異的に低下していた.一方,数種類の抗酸化剤を治療的にそれぞれ長期間投与したところ,ビタミンC及びマリアアザミ摘出物・シリマリンがADモデルマウスのAβ蓄積ならびに異常行動を緩和することが明らかになった。以上より,細胞質における抗酸化機能の低下が本疾患の発症に重要であることをin vivoで初めて実証するとともに,摂取が容易なビタミンC及びシリマリンによってAD症状を改善させることに成功した.

The cause of the disease (AD) was characterized by 42 residues, β-phenotype (A β 42), agglutination, cytopathic effect and cytotoxicity. This disease is of great importance to the development of the disease, A β 42, A β 42 and A β 42. Recently, 22 antibodies have been used to detect specific disease, and the presence of intracellular disease has been reported. In this study, acidizing

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

アミロイドβのターン構造を認識する抗体

识别β淀粉样蛋白转角结构的抗体

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Skin atrophy in cytoplasmic SOD-deficient mice and its complete recovery using a vitamin C derivative

DOI：
10.1016/j.bbrc.2009.03.053
发表时间：
2009-05-01
期刊：
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子：
3.1
作者：
Murakami, Kazuma;Inagaki, Jun;Shimizu, Takahiko
通讯作者：
Shimizu, Takahiko

Distance measurement between Tyr10 and Met35 in amyloid β by site-directed spin-labeling ESR spectroscopy:: Implications for the stronger neurotoxicity of Aβ42 than Aβ40

DOI：
10.1002/cbic.200700240
发表时间：
2007-12-17
期刊：
CHEMBIOCHEM
影响因子：
3.2
作者：
Murakami, Kazuma;Hara, Hideyuki;Irie, Kazuhiro
通讯作者：
Irie, Kazuhiro

The turn formation at positions 22 and 23 in the 42-mer amyloid (3 peptide : The emerging role in the pathogenesis of Alzheimer's disease

42 聚体淀粉样蛋白（3 肽）第 22 和 23 位的转角形成：在阿尔茨海默病发病机制中的新作用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Geriatr.Gerontol.Int. 10(suppl.1)(In press)
影响因子：
0
作者：
Kurita R;et al.;井上(横尾)朋子;井上(横尾)朋子;栗田良;Kazuma Murakami
通讯作者：
Kazuma Murakami

細胞質SOD欠損マウスにおける皮膚の菲薄化

细胞质 SOD 缺陷小鼠的皮肤变薄

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kurita R;et al.;井上(横尾)朋子;井上(横尾)朋子;栗田良;Kazuma Murakami;Li Huiyuan;Kazuma Murakami;Kazuma Murakami;Kazuma Murakami;清水孝彦
通讯作者：
清水孝彦