Bioorganic studies on the genotoxicity of colibactin produced from human microbiome in colorectal cancer

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ヒトの腸内には多くの外来細菌が生息し，細菌―宿主間や細菌―細菌間の相互作用によって片利共生関係が成立している．片利共生において様々な代謝産物が腸内細菌により産生される一方，これらの代謝バランスが破綻するとがんや糖尿病，神経変性疾患等の発症につながると考えられている．腸内細菌が天然物・2次代謝産物（「バイオーム分子」と命名）を生産していることは50年以上前から示唆されているにも関わらず，構造や生理活性などその実体は不明な点が多い．本研究では，大腸菌が生産するコリバクチンおよび放線菌が生産するヒューミマイシン類をその作用機構研究の対象とし，合成および構造活性相関の解析，ならびに標的物質群（タンパク質および核酸）の基盤解明を行うことを目的としている．ヒューミマイシンAは，ヒトに共生している病原性バクテリア (Rhodococcus spp.) のDNA配列から，Bradyらが非リボソームペプチド合成酵素の遺伝子クラスターに着目し，合成生物学的な手法によって得たリポペプチドである．ヒューミマイシンAは，メチシリン耐性黄色フドウ球菌感染症に対して抗菌活性を示したが，同様の活性を示す従来の抗菌剤の多くはβラクタム系低分子であるため，その作用機構の解明は新しい創薬リードの開発につながる．昨年度までに，ヒューミマイシンアイソフォームがDNA結合能を示したことから，今年度は生物活性の作用メカニズムの知見を得るために，これらの抗菌試験およびトランスクリプトーム解析を行った．