心血管病を惹起する基礎病態としてのメタボリックシンドローム発症の分子機構の解明

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肥満に伴うメタボリックシンドロームの形成と動脈硬化病変の形成は、代謝臓器と血管とが密接に連関しながら同時に進行する病態である。私たちはKLFノックアウトマウスの解析から、ストレス応答性転写因子KLF5が動脈硬化性心血管病の発症と肥満・糖尿病の発症の両者に関わることを見出した。本年度、私たちは代謝臓器におけるKLF5作用をその分子機構を翻訳後修飾と相互作用因子の観点から検討し、KLF5がPPARδを介したエネルギーバランス調節のスイッチングに深く関与することを見出した。体内のエネルギーバランスのホメオスタシスは、中枢神経系を介した調節の他に、肝臓・骨格筋・脂肪組織など代謝関連臓器でも細かく調節されている。このうち、骨格筋において、定常状態ではKLF5はSUMO化による翻訳後修飾を受け、NCoR,SMRTなどのリプレッサーをリクルートして下流標的遺伝子であるCPT1b,UCP2/3などエネルギー燃焼に関係する遺伝子群の発現を抑制した。一方、PPARδリガンド刺激によってKLF5は脱SUMO化され、エネルギー燃焼に関係した遺伝子群の発現を亢進させるように機能した。このように、KLF5は骨格筋におけるエネルギー代謝調節に必須であることが明らかとなった。