心血管病を惹起する基礎病態としてのメタボリックシンドローム発症の分子機構の解明

阐明作为导致心血管疾病的基本病理状况的代谢综合征发病的分子机制

• 批准号: 07J05745
• 负责人: 大石 由美子
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: National Institute of Health and Nutrition
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J05745/
• 关键词: メタボリックシンドローム; 転写制御

肥満に伴うメタボリックシンドロームの形成と動脈硬化病変の形成は、代謝臓器と血管とが密接に連関しながら同時に進行する病態である。私たちはKLFノックアウトマウスの解析から、ストレス応答性転写因子KLF5が動脈硬化性心血管病の発症と肥満・糖尿病の発症の両者に関わることを見出した。本年度、私たちは代謝臓器におけるKLF5作用をその分子機構を翻訳後修飾と相互作用因子の観点から検討し、KLF5がPPARδを介したエネルギーバランス調節のスイッチングに深く関与することを見出した。体内のエネルギーバランスのホメオスタシスは、中枢神経系を介した調節の他に、肝臓・骨格筋・脂肪組織など代謝関連臓器でも細かく調節されている。このうち、骨格筋において、定常状態ではKLF5はSUMO化による翻訳後修飾を受け、NCoR,SMRTなどのリプレッサーをリクルートして下流標的遺伝子であるCPT1b,UCP2/3などエネルギー燃焼に関係する遺伝子群の発現を抑制した。一方、PPARδリガンド刺激によってKLF5は脱SUMO化され、エネルギー燃焼に関係した遺伝子群の発現を亢進させるように機能した。このように、KLF5は骨格筋におけるエネルギー代謝調節に必須であることが明らかとなった。

The formation of atherosclerosis, metabolism, and blood vessels are closely related to each other and progress simultaneously. KLF5 is an important factor in the development of atherosclerotic cardiovascular disease and diabetes mellitus. This year, KLF5 was found to be involved in the regulation of molecular mechanisms and interactions with PPARδ. In vivo, the metabolism of the brain, the central nervous system, and other organs are regulated by the metabolism of liver, bone, and subcutaneous fat. In the steady state, KLF5 is modified after SUMO, NCoR,SMRT is modified after inversion, CPT1b,UCP2/3 is modified after inversion. The PPAR delta is stimulated by KLF5, which is activated by SUMO and combustion. KLF5 is the key to metabolic regulation.

项目成果

SUMOylation of KLF5 acts as a molecular switch determining the activity of PPARδ-containing transcriptional complexes that regulate lipid metabolism

KLF5 的 SUMO 化充当分子开关，决定调节脂质代谢的含有 PPARδ 的转录复合物的活性

• 发表时间: 2008
• 期刊: Nature Medicine (in press)
• 作者: Oishi Y;Manabe I;et. al.
• 通讯作者: et. al.

KLF5 Mediates Metabolic Dysfunction and Vascular Disease in Metabolic syndrome

KLF5 介导代谢综合征中的代谢功能障碍和血管疾病

• 发表时间: 2007
• 作者: 大石 由美子、真鍋一郎;他
• 通讯作者: 他