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消化管吸収に関わる薬物輸送担体と機能調節因子の解明および生体膜透渦評価系への応用

药物转运载体及胃肠道吸收相关功能调节因子的阐明及其在生物膜通透性评价系统中的应用

基本信息

批准号：
07J08967
负责人：
杉浦智子
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

消化管吸収に関わる薬物輸送担体と機能・発現調節因子の解明を目的として、in vitro系においトランスポーター機能・発現調節因子であることが示唆してきたPDZK1およびin vitro上皮細胞でタンパク質のsortingに働くとされてきたRab8に着目した。昨年度はPDZK1の薬物動態学的意義の解明として、pdzk1遺伝子欠損(pdzk1^<-/->)マウスを用いた薬物動態試験を行い、PDZK1が相互作用する複数のトランスポーター(PEPT1,OCTN2,OATP1A)の発現制御およびそれら基質の小腸刷子縁膜側からの取り込み制御を行っていることをin vivoで示した。そこで、本年度は新たなトランスポーター制御因子としてRab8に焦点を絞り、rab8遺伝子欠損(rab8^<-/->)マウスを用いたin vivo試験を行った。rab8^<-/->マウスでは小腸刷子縁膜に発現するPEPT1およびSGLT1のsorting異常が起こり、タンパク発現量の顕著な減少が観察された。そこで、それぞれの基質であるcefiximeおよび[^<14>C]α-methyl-d-glycopyranosid([^<14>C]α-MDG)をwildおよびrab8^<-/->マウスに経口投与したところ、両基質の血漿中濃度推移はwildよりもrab8^<-/->マウスで有意に低値を示した。また、単離小腸組織を用いた反転腸管法により小腸管腔側からの取り込み機構をwild、rab8^<-/->マウスで検討したところ、rab8^<-/->マウスにおける両基質の取り込みは細胞間隙マーカーであるmannitolと同程度まで低下しており、経口投与後の血漿中濃度推移の低下は小腸管腔側からの取り込み低下に起因すると考えられた。以上、消化管吸収に関わる薬物輸送担体と機能・発現(局在)調節因子の解明を中心として、本研究は順調に進行している。

PDZK1 and Rab8 are involved in the elucidation of drug transport vectors, functions, and regulatory factors related to digestive tract uptake in vitro. Last year, the significance of PDZK1's drug dynamics was clarified, drug dynamics experiments using pdzk1 gene loss (pdzk1^<-/->) were carried out, the discovery of PDZK1's interaction with a plurality of local support groups (PEPT1, OCTN2, OATP1A), and the ability to control the membrane side of the small intestine brush were demonstrated in vivo. This year's new control factor is Rab8, Rab8. rab8^<-/-> It was observed that the sorting anomaly of PEPT1 and SGLT1 occurred in the small intestine brush membrane, and the amount of PEPT1 and SGLT1 decreased. The concentration of cefixime in plasma of [^<14>C]α-methyl-d-glycopyranosid([^<14>C]α-MDG) was lower than that of cefixime in plasma. In the case of small intestine tissue, the concentration of mannitol in the plasma decreased after oral administration, and the concentration of mannitol in the lumen decreased after oral administration. As mentioned above, the role of drug transport in alimentary canal uptake, function, and expression of regulatory factors is central, and this study is conducted in an orderly manner.