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小腸排出トランスポーター・アダプター共発現細胞を用いた薬物相互作用評価系の構築

利用小肠外排转运蛋白/接头共表达细胞构建药物相互作用评价系统

基本信息

批准号：
24790150
负责人：
杉浦智子
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790150/
关键词：
トランスポーターアダプター PDZK1 BCRP 消化管吸収薬物間相互作用

项目摘要

経口投与された薬物の消化管吸収を制御する因子として、小腸刷子縁膜に発現するトランスポーターが着目されており、トランスポーター基質の相互作用が臨床的に報告されている。本研究は我々が複数のトランスポーターの発現・機能制御因子であることを見出したアダプタータンパク質PDZK1に着目し、(i)トランスポーター・アダプター共発現系を用い、生体での薬物間相互作用評価系を確立すること、(ii)その系を応用して臨床薬の薬物間相互作用解明を試みた。小腸での吸収機構が未知であった経口血小板増多剤eltrombopag(ELT)の消化管吸収機構に排出トランスポーターBCRPが関与することをin vitroおよびin vivoの両面から明らかとした(論文投稿準備中)。BCRP介したELTの経細胞輸送はBCRP単独発現細胞でもわずかに観察されたが、その輸送はPDZK1存在下で有意に高く、特異的阻害剤存在下でMock細胞レベルまで阻害された(論文投稿準備中)。Mdr1a/1b/bcrp^<-/->マウスを用い、ELTの消化管吸収にBCRPが関与することを示した。ELTは高脂血症治療薬rosuvastatin(RSV)との併用で、RSVの血中濃度が1.5倍上昇することが報告されている。RSVの消化管吸収にもBCRPが関与することから、RSV輸送に対するELTの影響を検討した。BCRPを介したRSV輸送はELT濃度依存的に阻害された。よって、BCRPを介したRSVの消化管分泌をELTが阻害することで、臨床においてこの両者を併用した際にRSVの血中濃度が上昇した可能性を示唆した(論文投稿準備中)。本申請研究は順調に進行し、その結果は国内学会、国際学会で発表するとともに、学術誌に投稿準備中であり、世界に向けて情報を発信した。

The factors that control the absorption of drugs in the digestive tract and the development of small intestinal brush membranes are reported in clinical studies. In this study, we investigated the development and functional control factors of multiple drug species,(i) the application of drug species to co-development systems,(ii) the establishment of bio-drug interaction evaluation systems, and (iii) the application of drug species to clinical drug interaction analysis. The absorption mechanism of the small intestine is unknown. The absorption mechanism of the digestive tract is unknown. BCRP-mediated ELT cell transport was observed in BCRP-only cells, and was inhibited in Mock cells in the presence of PDZK1, a specific inhibitor (paper preparation). Mdr1a/1b/bcrp^<-/-> ELT is reported to be used in conjunction with the treatment of hyperlipidemia, RSV, and a 1.5-fold increase in RSV blood concentrations. The influence of BCRP on RSV digestive tract uptake and ELT on RSV transport is discussed. BCRP mediated RSV transport is dependent on ELT concentration. The possibility of RSV blood concentration increasing when RSV is secreted by ELT in the digestive tract due to BCRP and clinical use is indicated (paper preparation). The research of this application is carried out in sequence, and the results are reported to the domestic society, the international society, the academic journal preparation, and the world.