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アダプター欠損マウスを用いた薬物の消化管吸収機構と疾患発症のインビボ解析

使用适配器缺陷小鼠体内分析药物胃肠道吸收机制和疾病发生

基本信息

批准号：
21890085
负责人：
杉浦智子
金额：
$ 1.7万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、薬物の消化管吸収に働くin vivoで重要な新規輸送機構の解明を目的として、in vitroおよびin vivo実験でトランスポーターの機能・発現調節因子であることを示唆してきたアダプタータンパク質PDZK1に着目した。これまでに申請者はpdzk1遺伝子欠損マウス(pdzk1^<-/->)を用いた検討により、PDZK1は小腸刷子縁膜上に発現する複数のトランスポーター(PEPT1,OCTN2)の発現およびトランスポーター基質となる薬物の消化管吸収を制御することをin vivoで明らかとした。本年度はさらに有機アニオントランスポーターOATP1Aについて更に検討した。OATP1Aも小腸刷子緑膜でPDZK1と相互作用することを免疫沈降法により明らかとした。また、pdzk1^<-/->の小腸において、OATP1A1の小腸刷子縁膜での発現は減少し、OATP1A1の典型的基質であるestron-3-sulfate(E3S)の小腸組織への取り込みが減少した。OATP1A1は小腸だけでなく肝臓の類洞膜側にも発現しており、PDZK1によって制御される。したがって、E3Sを十二指腸投与後の循環血漿中濃度推移は野生型マウス(wild-type)とpdzk1^<-/->間に差は見られなかった。しかし、E3S十二指腸投与後の門脈血中の濃度はwild-typeに比べ、pdzk1^<-/->で有意に低く、循環血-門脈血濃度の差から求められるE3Sの消化管吸収率もpdzk1^<-/->で顕著に低かった。よって、PDZK1はOATP1A1の小腸での発現およびその機能を制御することが明らかとなった。近年、市販されている医薬品の中でOATPsによって認識される薬物が報告されていることから、pdzk1^<-/->を用いることで、薬物の消化管吸収メカニズムの解明につながることが示唆された。以上、本研究は順調に進行している。

This year, the digestive tract absorption of drugs in vivo is important for the purpose of understanding the new transport mechanism, in vitro and in vivo, the function of the new transport mechanism, and the development of regulatory factors. The applicant PDZK1 gene loss matrix (pdzk1^<-/->) is used to detect and control the absorption of substances in the digestive tract of PDZK1 in vivo. This year, the company will continue to improve its services. OATP1A small intestine brush green membrane PDZK1 interaction The expression of OATP1A1 in the small intestine brush membrane decreased. The expression of estron-3-sulfate(E3S) in the small intestine tissue of OATP1A1 decreased. OATP1A1 and PDZK1 are closely related. E3S concentrations in circulating plasma after duodenal administration vary from wild-type to pdzk1^<-/->. The concentration of E3S in portal blood after duodenal administration was lower than that of wild-type, pdzk1^<-/-> intentionally, and the difference between circulating blood-portal blood concentration was lower than that of E3S in digestive tract absorption rate pdzk1^<-/-> intentionally. PDZK1 controls the development and functioning of the small intestine of OATP1A1. In recent years, the market for Chinese medical products in the field of OATPs has been recognized as a major source of drug reports, pdzk1^<-/-> uses, and the digestive tract absorption of drugs has been identified as a major source of drug reports. Above, this study is carried out in a sequential manner.