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新規脂質ラフト局在分子Raftlinのシグナル伝達における機能解析

Raftlin（一种新型脂筏定位分子）在信号转导中的功能分析

基本信息

批准号：
07J45148
负责人：
三浦和子 (佐伯和子)
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J45148/
关键词：
ラフト T細胞 Th17 サイトカインノックアウトマウス脂質 B細胞樹状細胞

项目摘要

ラフトはスフィンゴ脂質やコレステロールを主成分とする細胞膜上のマイクロドメインで、シグナル伝達の場として機能する。これまでに、B細胞株のラフト画分を用いたプロテオーム解析により、新規分子Raftlinを同定した。Raftlin KOマウスは、メンデルの法則に従って誕生して外見上顕著な異常は認められなかったものの、脾臓はWTマウスに比べ小さく、T細胞依存的抗体産生能が減少していた。しかし、KO B細胞のBCR刺激応答性は正常であり、B細胞で強く発現しているRaftlin2が、機能を相補している可能性を考えた。そこで、Raftlin2の発現の少ないT細胞について解析を行った。Th2喘息モデルでは気道の過敏性に変化は無かったが、Th17多発性硬化症モデルでは、KOマウスで麻痺が軽減し、牌臓や脊髄でのIL17の産生が減少していた。そこで、naive T細胞を用いて分化誘導実験を行ったところ、Th1,Th2,Treg分化に異常は認められなかったものの、Th17分化がKO T細胞で減弱していた。一方、TCR刺激の強度を変えてT細胞を刺激してサイトカインの産生を調べたところ、IL17>IFNgamma>IL4の順に強い刺激を必要とすること、KO T細胞ではIL17の産生が顕著に減弱することが明らかになった。また、TCR刺激による細胞内タンパク質のリン酸化がKO T細胞で減弱していた為、T細胞ラフトの分画を行ったところ、定常状態のラフト中に含まれるLckの量が、KO細胞で減少していた。TCRは定常状態ではラフトの外に存在するが、刺激を受けるとLckの局在するラフトに移行してリン酸化を受け、シグナル伝達が開始すると考えられている。Raftlin KO T細胞では、Lckのラフト中の存在量が減少する為に、下流のシグナルが減弱し、特に強いTCR刺激を必要とするTh17への分化が阻害されたと考えられた。

The main components of lipid metabolism are the functions of lipid metabolism and lipid metabolism on cell membranes. The new molecule Raftlin was identified in the analysis of B cell lines. Raftlin KO can reduce the production of T cell-dependent antibodies. BCR stimulation of KO B cells is not normal, B cells are strongly expressed, Raftlin2 functions are complementary, and the possibility of BCR stimulation is examined. The expression of Raftlin2 was detected by T cells. Th2 asthma, asthma, allergy, Th17 multiple sclerosis, paralysis, paralysis, and IL-17 production are reduced. The differentiation of naive T cells is impaired by Th1, Th2, and Th17 T cells. In one aspect, the intensity of TCR stimulation varies, and T cell stimulation modulates the production of IL-17, IL-17>IFNgamma>IL-4, and strong stimulation is necessary. KO T cell stimulation attenuates the production of IL-17. In addition, the acidification of intracellular lipids during TCR stimulation decreases the activity of KO T cells, the differentiation of T cell activity increases, the amount of Lck contained in the steady state activity increases, and the number of KO cells decreases. TCR steady-state state, the external existence of the stimulus, the local existence of the stimulus, the transition of the stimulus, the initiation of the stimulus Raftlin KO T cell differentiation is inhibited due to the decrease in the presence of TCR and LCK, and due to the decrease in the presence of TCR and LCK, especially due to TCR stimulation.