Untersuchungen zur dualen Funktion von NF-kB für die Regulation STAT3-abhängiger Gene

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Für die intrazelluläre Vermittlung des durch Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor ausgelösten Signals ist der Jak/STAT-Signalweg von zentraler Bedeutung. In letzter Zeit wurde zunehmend deutlich, daß der Jak/STAT-Signalweg durch andere Signalwege beeinflußt und so die IL-6-induzierte Genexpression moduliert wird. So konnte am Beispiel des a2-Makroglobulin (a2M)-Promotors gezeigt werden, daß für die Hemmung der IL-6-induzierten Akutphase durch Interleukin-1b die Kompetition von STAT3 mit NF-kB um überlappende Bindungsstellen am Promotor eine wesentliche Rolle spielt. Interessanterweise fand sich in weiterführenden Promotoranalysen, daß über die NK-kB Bindungsstellen inhibitorisch auf die transkriptionelle Aktivierbarkeit des Promotors Einfluß genommen wird. Andererseits ist jedoch die Präsenz einer funktionellen NK-kB-Bindungsstelle für die transkriptionelle Akitivierung des Promotors essentiell. Gegenstand des vorliegenden Antrages ist die weitergehende Aufklärung der Funktion überlappender NF-kB- und STAT3-DNA-Bindungssequenzen in den Promotoren IL-6-induzierbarer Gene. Hierbei soll insbesondere die duale (inhibitorische und essentielle) Funktion der NF-kB-Bindungsstellen im a2M-Gen-Promotor bei der IL-6-abhängigen Induktion untersucht werden. Desweiteren soll Hinweisen nachgegangen werden, die annehmen lassen, daß nicht nur das a2M-Gen sondern einige andere Gene auch auf diese Weise reguliert werden. Besondere Aufmerksamkeit wird hierbei der Bedeutung einer Kompetition von STAT3 und NK-kB für die Hemmung der IL-6-vermittelten Induktion des suppressor of cytokine signalling (SOCS)-3-Gens durch IL-1b gewidmet.