Funktion von TFIIH für die Transkriptionsdynamik und Zellzyklus-Kontrolle

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Der generelle Transkriptionsfaktor II H (TFIIH) ist ein multifunktionelles Protein mit essenzieller Funktion für die DNA-Reparatur, Transkription sowie Zellzyklus-Kontrolle. Mutationen der beiden größten Untereinheiten (XPB und XPD) führen beim Menschen zum Krankheitsbild der Xeroderma pigmentosum, das u.a. durch eine erhöhte Hautkrebsneigung gekennzeichnet ist. Ziel des Forschungsprojektes ist die Charakterisierung von TFIIH hinsichtlich neuer Aspekte der transkriptionellen Regulation proteinkodierender Gene und seiner Rolle für die ZellzyklusKontrolle. Dazu werden als Modellsysteme Zell-Linien von Patienten mit XPB und XPD stabil mit dem jeweiligen Wildtyp-Gen transfiziert, um in vergleichenden Analysen XP-Zellen und funktionell korrigierte Zellen zu untersuchen. Differenziell exprimierte Gene werden mittels Micro-Array-Analysen bestimmt; anschließend werden die molekularen Mechanismen der differenziellen Regulation dieser Gene untersucht. In den Vorarbeiten konnte gezeigt werden, daß TFIIH Bestandteil eines bisher nicht beschriebenen Zellzyklus-Kontrollpunkts ist, dessen molekulare Grundlagen ausgearbeitet werden sollen. Die Aufklärung dieser Mechanismen ist für das Verstädnis der physiologischen Funktion von TFIIH als Schaltstelle von Genregulation und Zellzykluskontrolle von wesentlicher Bedeutung. Sie trägt direkt zur Charakterisierung der molekularen Mechanismen des Xeroderma-pigmentosum-Syndroms, insbesondere der Krebsentstehung, bei. Auf Grund der Modellhaftigkeit dieser Krebs-assoziierten Erkrankung sind unmittelbare Erkenntnisse für die Tumorbiologie zu erwarten.