Rolle des Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI)-1 in der Pathogenese der fructoseinduzierten nicht-alkoholbedingten Fettlebererkrankung: Regulation des Triglyzeridexports und der iNKT-Zellen in der Leber

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Neben einer generellen Überernährung scheint auch eine fructosereiche Ernährung ein wesentlicher Risikofaktor für die Entstehung der nicht-alkoholbedingten Fettleber (NAFLD) zu sein. In eigenen Untersuchungen konnte in der Maus nachgewiesen werden, dass die chronische Fructoseaufnahme mit einer vermehrten Translokation bakteriellen Endotoxins aus dem Darm in die Pfortader und TLR-4-abhängigen Aktivierung von Kupffer Zellen in der Leber assoziiert ist. Als Folge kommt es zur Induktion der Expression des Tumornekrosefaktor (TNF) α, der über TNF α Rezeptor 1-abhängige Signalwege zur Induktion des Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI)-1 führt. PAI-1 blockiert nicht nur die kompensatorische Induktion der Lipidsekretion nach chronischer Fructosefütterung und trägt somit zur Fettakkumulation in der Leber bei, sondern scheint auch die Aktivierung von iNKT-Zellen in der Leber zu modulieren. Ziel des vorliegenden Fortsetzungsantrages ist es zum Einen zu untersuchen, über welche molekularen Mechanismen es zur Induktion des Triglyzeridtransports in Mäusen, die vor der fructoseinduzierten NAFLD geschützt sind (z.B. TNFR1 -/- und PAI-1 -/- Mäuse) kommt. Zum Anderen soll untersucht werden, welche Rolle Fructose und PAI-1 in der Regulation der iNKT-Zellen in der Leber spielen.