Molekulare Grundlagen und klinische Bedeutung funktioneller Polymorphismen des Arzneimittel-metabolisierenden humanen Cytochroms P450 2B6 (CYP2B6)

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Etwa zwanzig vorwiegend in der Leber exprimierte Cytochrom P450-Isoenzyme mit unterschiedlichen Substratspezifitäten katalysieren beim Menschen die Biotransformation von Fremdstoffen. Ihre inter- und intraindividuell äußerst variable Expression und Funktion ist wesentlich mitverantwortlich für unterschiedliches Ansprechen auf Arzneimittel und das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Zu den bisher am wenigsten beachteten Isoenzymen gehört CYP2B6, dessen Substratumfang und Expressionshöhe in der Vergangenheit unterschätzt worden war. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Bedeutung neuentdeckter genetischer Polymorphismen für die Expression und Funktion dieses Isoenzyms umfassend aufzuklären. Durch geeignete In-vitro-Untersuchungen an rekombinant exprimierten Proteinvarianten und an einer umfangreichen humanen Lebergewebebank sowie durch In-vivo-Probandenstudien soll die Bedeutung der Polymorphismen für die Biotransformation klinisch wichtiger Substrate geklärt werden, zu denen Bupropion (Antideppressivum), Clopidogrel (Thrombizytenaggregationshemmer), Propofol (Narkotikum) und Cyclophosphamid (Zytostatikum) zählen. Weitere Fragestellungen betreffen die Regulation der CYP2B6 Genexpression und die Substratspezifität des Enzyms. Letztlich soll eine klinisch einsetzbare, genetische und funktionelle Diagnostik für dieses Enzym entwickelt werden.