Molekulare Grundlagen von intrazellulärem Trafficking, Signaltransduktion und biologischer Funktion des Calcitoninrezeptors

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Die Familie der G-Protein Rezeptoren (GPCR) stellt die größte bekannte Gruppe der Membranrezeptoren dar. Bis heute ist die Diskrepanz zwischen der geringen Zahl der bekannten Effektoren der GPCR und der unglich höheren Zahl unterschiedlicher biologischer Effekte dieser Rezeptoren nur zum Teil verstanden. Neuere Daten belegen, dass bei vielen GPCR eine Verbindung von intrazellulärem 'Trafficking' und Signaltransduktion zu spezifischen Effekten der GPCR-Aktivierung beiträgt. Der G-Protein gekoppelte Calcitoninrezeptor (CTR) vermittelt die Effekte von Calcitonin (CT), einem Hormon, dass den derzeit potentesten Inhibitor der Osteoklastenaktivität darstellt. Ziel des Projektes ist es, molekulare Grundlagen von Signaltransduktion und 'Trafficking' des CTR besser zu verstehen, und die gewonnenen Erkenntnisse auf die unterschiedlichen biologischen Effekte von CT auf Osteoklasten zu übertragen. Im Mittelpunkt dieses Antrages stehen Untersuchungen zur konstitutiven Assoziation des CTR mit b-arrestin, die Analyse des vom CTR verwendeten Endozytosemechanismus und die Charakterisiwerung der Ubiquitinierung des CTR. Die Übertragung der gewonnenen molekularen Erkenntnisse auf den biologischen Effekt erfolgt durch eine Adenovirus-vermittelte Expression von bezüglich Signaltransduktion oder 'Trafficking' veränderter CTR-Mutantenin Osteoklasten, was eine direkte Struktur-Funktionsanalyse möglich machen wird.