Mechanismen und Folgen der Entkopplung der eNOS im Frühstadium der Arteriosklerose

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Studien verschiedener Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass bereits im Frühstadium der Arteriosklerose die Bildung freier Sauerstoffradikale aus vaskulären Zellen deutlich erhöht ist, insbesondere durch Aktivierung der Xanthin-Oxidase und NAD(P)H-abhängiger Oxidasen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die endotheliale NO-Synthase zur Radikalbildung beitragen kann, ein Phänomen, das als "eNOS-Entkopplung" bezeichnet wird. In dem vorliegenden Forschungsvorhaben soll untersucht werden, ob NAD(P)H-Oxidasen durch eine vermehrte Peroxynitrit-Bildung und folgende Oxidation von Tetrahydrobiopterin, einem essentiellen Co-Faktor der eNOS, zur Entkopplung führen können. In weiteren Experimenten soll bestimmt werden, inwieweit Therapien mit Inaktivatoren von Peroxynitrit (z.B.Ebselen) oder Tetrahydrobiopterin selbst in der Lage sind, die eNOS-Entkopplung zu verhindern. Oszillatorische Scherkräfte können die ·O2-Produktion aus Endothelzellen stimulieren und treten an Stellen der Zirkulation auf, die eine Prädisposition zur Entwicklung einer Arteriosklerose besitzen. Als weiteres Projekt sollen daher die möglichen ·O2-Quellen bei Stimulation durch oszillatorische Scherkräfte näher definiert werden und ausserdem untersucht werden, ob diese Scherkräfte in der Lage sind, die eNOS zu enkoppeln.