Molecular dissection of the cardiac inward rectifier Ik1 using somatic gene transfer

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Der einwärtsgleichrichtende Kaliumstrom IK1 hat eine zentrale Bedeutung für das kardiale Ruhemembranpotential und damit die Erregbarkeit von Kardiomyozyten. Die genauen molekulare und funktionellen Komponenten von IK1 (kandidatengene Kir2.1, Kir2.2, Kir2.3 und TWIK1) sind bisher unbekannt. Bei chronischer Herzinsuffizienz und beim kongenitalen Andersen-Syndrom ist IK1 vermindert. Die Bedeutung der IK1-Reduktion für die Arrhythmogenese bei diesen Erkrankungen ist ungeklärt. In dem beantragten Projekt sollen durch Adenovirus-vermittelte dominant-negative Suppression von Kir2.1, Kir2.2, Kir2.3 und TWIK1 die funktionellen Komponenten von IK1 in normalen und herzinsuffizienten Kardiomyozyten analysiert werden. Darüber hinaus soll der arrhythmogene Mechanismus einer IK1-Reduktion durch Adenovirus-vermittelte IK1-Suppression in vivo anhand von Elektrokardiogrammen sowie patch-clamp Registrierungen in in- vivo-modifizierten, frisch isolierten Herzmuskelzellen untersucht werden. Die in diesem Antrag beschriebenen Experimente sollen das Verständnis für mögliche Zusammenhänge molekular-genetischer und zellulärer Veränderungen als Ursache maligner Tachyarrhythmien bei chronischer Herzinsuffizienz und kongenitalen arrhythmogenen Erkrankungen erweitert und zu der Entwicklung neuer Therapiestrategien beitragen.