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Association between lupus nephritis and innate immunity through toll like receptor9

狼疮性肾炎与 Toll 样受体9 的先天免疫之间的关联

基本信息

批准号：
19591260
负责人：
ITO Shuichi
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Research Institute for Child Health and Development (2008)Yokohama City University (2007)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

全身性エリテマトーデス(SLE)における最も特徴的な自己免疫病態として、DNAに対する自己抗体産生が挙げられる。その結果、末梢血液中にはDNA含有免疫複合体が見出される。一方、Toll-like receptor9 (TLR9)は、細菌由来のDNA配列であるCpG oligonucleotide(CpG ODN)を特異的に認識し、免疫系を活性化する自然免疫受容体である。SLEの主症状であるループス腎炎において、TLR9のループス腎炎の病態への関与について検討した。小児期発症SLE患者の腎組織のTLR9の免疫染色を行ったところ、糸球体におけるTLR9の発現は、正常の糸球体やループス腎炎寛解期の糸球体では認められず、腎炎の増悪期にのみ認められた。さらに、TLR9とSynaptopodinの二重染色により、TLR9は糸球体上皮細胞に一致して発現していることが判明した。また、TLR9が強発現する時期は、血清学的に抗二重鎖DNA抗体価の上昇と低補体血症を認める時期であり、血中にDNA含有免疫複合体が多い時期に一致することが推測された。また、ループス腎炎の急性期や増悪期には、synaptopodin、nephrin、podocin等の糸球体上皮細胞スリット膜関連蛋白の発現が低下する事実から、TLR9が糸球体上皮細胞傷害に関与している可能性が推測された。この結果を基にマウス由来糸球体上皮細胞(MPC)をcytokine(IL-6, IL-1β, TNF-α, VEGF, IFN-β), CpG ODN、DNA含有免疫複合体等で刺激したところ、これらの全てが、無刺激では発現の見られなかったTLR9 mRNAの発現を誘導した。また、CpG ODN、DNA含有免疫複合体等の刺激によりMPCでのsynaptopodin mRNAの発現の低下を認めた。これらの結果より糸球体上皮細胞は、TLR9を介してループス腎炎における炎症病態や糸球体上皮細胞傷害に関与する可能性が推測された。本研究は、ヒトのループス腎炎とTLR9の関わりを明らかにした初めての報告である。今回の知見は、ループス腎炎の活動性の新たな指標や自然免疫系をターゲットとした新たな治療法の開発などにつながる可能性を秘めている。

The most characteristic of systemic lupus erythematosus is the production of autoantibodies. As a result, DNA in peripheral blood contains immune complexes. On the one hand, Toll-like receptor9 (TLR9) is a natural immune receptor that specifically recognizes DNA alignment of bacterial origin and activates the immune system. Main symptoms of SLE include nephritis, TLR9, pathological changes in nephritis, etc. Immunostaining for TLR9 was performed in kidney tissue of patients with early childhood SLE. The detection of TLR9 in the kidney was similar to that in normal kidney tissues and kidney tissues during the remission period of nephritis, and the detection of TLR9 in the progressive period of nephritis was similar. The double staining of TLR9 and Synaptodin revealed that TLR9 was consistent with the development of spherical epithelial cells. The period of strong expression of TLR9 is consistent with the period of increase of anti-double lock DNA antibodies and hypocomplementation in serology. The possibility of TLR9 being involved in the injury of glomerular epithelial cells is speculated due to the fact that syntopodin, nephrin, podocin and other membrane-associated proteins in glomerulonephritis decrease during the acute and early stages. These results were mainly induced by cytokinines (IL-6, IL-1β, TNF-α, VEGF, IFN-β), CpG ODN, DNA containing immune complexes, etc. in spherical epithelial cells (MPC). The expression of synaptopodin mRNA in MPC was reduced by stimulation of CpG ODN and DNA containing immune complex. The results suggest that TLR9 may be involved in inflammation and pathological injury of glomerular epithelial cells. This study is based on a preliminary report on TLR9. Now we know that there are new indicators of nephritis activity and the possibility of developing new treatments for nephritis in the natural immune system