New therapeutic strategy for Bullous congenital ichthyosiformerythroderma by gene silencing

基因沉默治疗大疱性先天性鱼鳞病样红皮病的新策略

• 批准号: 19591293
• 负责人: ABE Yukiko
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591293/
• 关键词: 皮膚病理学; 遺伝子治療; RNAi; 角化症

水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症(Bullous congenital ichthyosiform erythroderma : BCIE)は、表皮細胞に発現するケラチン1または10の遺伝子変異のdominant-negative effectにより発症する、重症型の常染色体優性遺伝性角化症である。遺伝子変異の同定により、出生前診断が可能となったがまだ根本的な治療についての研究は進んでいない。一方、RNA interference(RNAi)は、21~23塩基の二本鎖RNAからなるsmall interfering RNA (siRNA)を細胞に導入すると、相同配列を持つmRNAを破壊することで特定の蛋白質合成のみを特異的に抑制するものである。導入するsiRNAはごく少量でも目的蛋白を劇的に抑制でき、その反応は非常に特異的であることから、遺伝子治療として臨床応用されることが期待されている。本研究では、BCIEをモデルとして、RNAiによる遺伝性皮膚疾患の遺伝子治療を試みた。理論上、異常なケラチン10をRNAiによりmRNAレベルで特異的に発現抑制(ノックダウン)すると、正常なケラチン10を発現するmRNAのみが残り、臨床症状が改善する。本研究では、変異が同定されているBCIE患者においてケラチン10の異常部位を含む配列でsiRNAを設計することにより異常蛋白の発現を特異的に抑制しようと試みた。その結果、正常なケラチン10においては、siRNA導入によりmRNAレベルで発現が抑制されることをrealtime PCRで確認することができ、持続的な抑制によりケラチン10の発現が十分抑えられると考えたが、経時的に観察したところ、重要な細胞骨格を形成するケラチン10を持続的に抑制することにより、細胞が死滅してしまうことが観察された。次に、異常なケラチン10の生成のみを特異的に抑えるため、BCIE患者の変異部位を認識するように複数のsiRNAを設計し導入を行ったが、mRNAレベルで効果的に発現抑制は確認されていない。

Bullous congenital ichthyosiform erythroderma (BCIE), epidermal cell erythroderma, dominant-negative Effect of keratoses and severe autosomal dominant keratoses. The possibility of prenatal diagnosis and the possibility of prenatal diagnosis and the fundamental treatment of the disease are the same. One side, RNA interference (RNAi)は, 21~23塩baseの二本 lock RNAからなるsmall interfering RNA (siRNA) can be introduced into cells, and the same arrangement of mRNA can be broken down, and it can be specific for protein synthesis and inhibit protein synthesis. Introducing a small amount of the target protein into the siRNA is very effective in inhibiting and suppressing the reaction. Specific であることから, として clinical treatment with されることが look forward to されている. In this study, BCIE is used to treat skin diseases, and RNAi is used to treat rickets. Theoretically, abnormal なケラチン10をRNAi によりmRNA レベルでspecific に発appears to be suppressed (ノックダウン) すると, normal なケラチン10 を発appears するmRNA のみが residual り, clinical symptoms が improve する. In this study, the abnormal parts of patients with BCIE were included in the abnormal parts of the study. Alignment of siRNA is designed and the abnormal protein is present and the specific inhibition is tested.その results, normal なケラチン10 においては, siRNA introduction によりmRNA レベルで発appear がinhibition されることをrealtime PCR confirmatory test, によりケラチン10の発appears very suppresses itころ、Important なcellular bone structure するケラチン10をholding に涚System することにより, Cell がDeath してしまうことが観看された. Second time, abnormal なケラチン10のgenerated のみをspecific に氪えるため, BCIE patient の変different parts をcognition するようThe design of the complex siRNA was introduced and the effects of the mRNA were suppressed and confirmed.

项目成果

Cutaneous pemphigus vulgaris with skin features similar to the classic mucocutaneous type: a case report and review of the literature

• DOI: 10.1111/j.1365-2230.2008.02871.x
• 发表时间: 2008-11-01
• 期刊: CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY
• 影响因子: 4.1
• 作者: Shinkuma, S.;Nishie, W.;Shimizu, H.
• 通讯作者: Shimizu, H.

Unilateral periorbital oedema due to sarcoid infiltration of the eyelid : an unusual presentation of sarcoidosis with facial nerve palsy and parotid gland enlargement.

由于眼睑结节病浸润导致的单侧眶周水肿：结节病的一种不寻常表现，伴有面神经麻痹和腮腺肿大。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Brit J Dermatol (In press)
• 作者: Yaosaka M;Abe R;et al.
• 通讯作者: et al.

A Severe and Refractory Case of Anti-p200 Pemphigoid Resulting in Multiple Skin Ulcers and Scar Formation

• DOI: 10.1159/000182268
• 发表时间: 2009-01-01
• 期刊: DERMATOLOGY
• 影响因子: 3.4
• 作者: Goto-Ohguchi, Y.;Nishie, W.;Shimizu, H.
• 通讯作者: Shimizu, H.

Acquired perforating dermatosis appearing as elastosis perforans serpiginosa and perforating folliculitis

获得性穿孔性皮肤病，表现为穿孔性弹力纤维变性和穿孔性毛囊炎

• 发表时间: 2008
• 期刊: Clin Exp Dermatol 33
• 作者: Abe R;Murase S;Nomura Y;Natsuga K;Tateishi Y;Tomita Y;Tsuji-Abe Y;Matsumura T;Shimizu H
• 通讯作者: Shimizu H

Tumour-like muscular sarcoidosis

肿瘤样肌肉结节病

• 发表时间: 2007
• 期刊: Clin Exp Dermatol 32
• 作者: Nemoto I;Shimizu T;Fujita Y;Tateishi Y;Tsuji-Abe Y;Shimizu H
• 通讯作者: Shimizu H