Development of new regenerative therapy for cardiovascular, neural, and metabolic diseases using bioactive peptides

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メタボリックシンドロームは、内臓脂肪型肥満に加え、糖代謝異常、脂質代謝異常、高血圧といった動脈硬化危険因子をもつ病態であり、脂肪組織を含む全身の血管内皮機能が障害された状態と考えられる。一方、脂肪組織は多くの生理活性物質(アディポサイトカイン)を産生する内分泌器官であり、アディポサイトカイン産生調節機構の破綻がメタボリックシンドロームの発症に関与するとされている。そこで、メタボリックシンドロームにおける脂肪組織の血管内皮機能障害に着目し、血管内皮細胞と脂肪細胞の共培養系を確立し、脂肪における生理活性物質を含む液性因子を介した血管内皮細胞と脂肪細胞の相互作用に関し検討を行った。血管内皮と脂肪細胞の共培養の結果から、1)脂肪細胞における脂肪分解の促進、2)FFAによる血管内皮細胞の炎症性変化が認められ、共培養による脂肪分解に血管内皮細胞由来アディポサイトカインが関与する可能性が示唆された。更に、我々がこれまで研究を蓄積してきた生理活性ホルモンに関し、未知の保護再生作用の検索を行った。マウスリンパ浮腫モデルを用いた検討から、アドレノメデュリン(AM)に既報の血管再生のみならずリンパ菅新生作用を持つことを見いだした(CardiovascRes. 2008 ; 80(3) : 339-45)。更に、培養ヒトリンパ管内皮細胞を用いた検討から、AMは濃度依存性にその細胞増殖および遊走を促進した。更には、AMは同細胞におけるVCAM-1やICAM-1の発現を著明に抑制した。このように我々は、当初血管拡張因子として同定されたAMにおいて、これまで知られていなかったリンパ管新生、炎症抑制という新たな生理活性作用を明らかにした。