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肝発癌におけるホスファチジルイノシトール3ーキナーゼの役割の解明

阐明磷脂酰肌醇3-激酶在肝癌发生中的作用

基本信息

批准号：
19790470
负责人：
田中康雄
金额：
$ 2.42万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790470/
关键词：
PI3K PIK3CA Akt トランスジェニックマウス肝癌脂肪性肝炎変異解析

项目摘要

アルブミンプロモーター下にホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)の構成成分のひとつであるp110αの変異型が発現されるp110αトランスジェニックマウスを作成し、4、24週、52週、70週齢での肝組織像や生化学的データを検討した。4週齢で肝腫大と脂肪変性、ALTの上昇(ALT:59.6±6vs157±47 IU/L)を認めた。さらに52週齢では95%のマウスに腫瘍形成が認められ、病理学的には脂肪が腫瘍内に充満する腺腫であった。70週齢では全てのマウスに腫瘍形成を認めたが、肝癌の発生は5%程度しか認めなかった。PCNA染色ではp110αトランスジェニックマウスに肝細胞の増殖亢進が認められ(0.1±0.07%vs1.1±0.70%)、Akt, ERK, p38 MAPKのリン酸化が4週齢で認められた。PI3K-Aktシグナルを負に制御するPTEN(phosphatase and tensin homolog)の肝細胞特異的ノックアウトマウスでは、NASH類似病変から発癌をきたすことが報告されている。さらに乳腺特異的PTENノックアウトマウスでは乳癌が発生するものの、Aktを恒常発現させたトランスジェニックマウスでは腫瘍形成は認めないことが知られており、PTENのAkt非依存的な機能による癌化への関与が示唆されている。我々が樹立したp110αトランスジェニックマウスでは肝細胞特異的PTENノックアウトマウス同様、脂肪性肝炎、腫瘍形成をきたすものの、癌化の頻度は有意に低かった。Aktの恒常的活性化のみでは腫瘍の形質転換には不十分である可能性があり、PTENとp110αの肝発癌における役割が異なることが示唆された。一方近年Akt1遺伝子に、大腸癌で約6.0%の遺伝子変異を認めることが報告され(Carpten, et. al. Nature 2007)、肝癌臨床検体での検討も行ったが変異は認めなかった。

アルブミンプロモーター下にホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)のComponentsのひとつであるp110αの変shapedが発appearされるp110αトランスジェニックマウスを成し, 4, 2 At 4 weeks, 52 weeks, and 70 weeks, the liver tissue is similar to that of biochemistry. At 4 weeks, hepatomegaly, fatty tissue, and increased ALT (ALT: 59.6±6 vs157±47 IU/L) were confirmed.さらに52 weeks 颢では95%のマウスにtumor formation がidentification められ, pathological にはfat がswelling に満するdenoma であった. At 70 weeks of age, there is no risk of tumor formation or liver cancer, and the risk of liver cancer is 5%. PCNA staining of p110α hepatocytes (0.1±0.07% vs1.1±0.70%), Akt, ERK, p38 MAPK's acidification test is done for 4 weeks. PI3K-Akt phosphatase and tensin homolog)のhepatocyte-specific ノックアウトマウスでは, NASH-like disease 変から発 carcinoma をきたすことが report されている. Breast specific PTEN breast cancer Akt's constant appearanceウスではTumor formation はcognition めないことが知られており, PTEN のAkt-independent なfunction によるCancerization へのrelated and が时攆されている. 々がEstablishment of p110αトランスジェニックマウスではHepatocyte-specific PTENノックアウトマウス同様, steatohepatitis, tumor formation, canceration frequency, intentional and low. The possibility of constant activation of Akt is not very high, and the shape and quality of the tumor are changed.り, PTEN と p110α の liver cancer における䁌がなることが Show instigation された. In recent years, it has been reported that approximately 6.0% of Akt1 genes and colorectal cancers are different (Carpten, et. al. Nature 2007), liver cancer clinical examination and diagnosis.