B型肝炎ウイルス増殖抑制因子を標的とした新規治療法の開発

开发针对乙型肝炎病毒生长抑制因子的新治疗方法

基本信息

  • 批准号:
    21K07906
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

B型肝炎ウイルス(HBV)の増殖は既存の核酸アナログ製剤により抑制することが可能だが、HBVの肝細胞からの完全なる排除はいまだ不可能であり、新規抗ウイルス療法の開発は喫緊の課題である。本研究では、HBxにより分解されるウイルス増殖抑制因子の網羅的同定、またHBxの安定性を規定する宿主因子の網羅的同定を行うことにより、これら新たな分子を標的とした抗ウイルス療法の開発をめざす。本年度は、HBxの安定性を規定する宿主因子の網羅的同定を試みた。2種類のアフィニティータグとTEVプロテアーゼによる切断部位を直列につないだ複合体型タグを組み込んだHBxの発現プラスミドを肝細胞株HepG2に導入し、タグに対する抗体を用いてHBx複合体を2段階精製し、HBx結合蛋白をゲルから切り出し質量分析計にてタンパクを同定した。その中の一つにユビキチンリガーゼCHIP (Carboxyl-terminus of Hsc70 interacting protein)を認めた。CHIPとHBxは細胞内で結合し、CHIPを強制発現することによりHBxの発現量は減少した。一方でCHIPのK30A [Heat shock protein 70 (Hsp70)と結合しない変異体]及びH260Q(ユビキチンリガーゼの機能を喪失した変異体)では減少が認められなかった。CHIPをノックアウトした細胞ではHBxの安定性が増し、CHIPの強制発現によりHBxはユビキチン化を受けた。機能的には、HepG2-NTCP細胞でCHIPをノックアウトするとHBV感染時にHBV-RNAやHBVタンパクの産生が増加した。以上よりCHIPはHsp70を介してHBxと結合し、HBxをユビキチン化している可能性が考えられた。CHIPはHBVの複製に関与している可能性が示唆され、本分子を標的にした抗HBV療法の可能性が示唆された。
The proliferation of hepatitis B virus (HBV) is inhibited by existing nucleic acid regulatory agents, and the complete elimination of HBV liver cells is impossible. The development of new anti-HBV therapy is a critical issue. This study is aimed at identifying and regulating the stability of HBx and the identity of host factors and developing anti-HBx therapy. This year, HBx stability regulation was tested for the same stability of host factors. 2. Type of antibody: HBx complex 2-stage purification, HBx binding protein 3-stage purification, HBx binding protein 3-stage purification, quality analysis CHIP (Carboxyl-terminal of Hsc70 interacting protein) CHIP and HBx are incorporated into the cell, and CHIP stress occurs when HBx production decreases. CHIP K30A [Heat shock protein 70 (Hsp70)] and H260Q [Heat shock protein 70 (Hsp70)] are reduced. CHIP is the first cell to respond to HBx's stability, CHIP's stress response, and HBx's response to CHIP's stress response. In addition, HepG2-NTCP cells have increased CHIP activity and HBV-RNA activity during HBV infection. The above CHIP Hsp 70 is the most likely candidate for HBx integration. CHIP has demonstrated the potential for HBV replication and anti-HBV therapy as a target for this molecule.

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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  • DOI:
    10.1159/000513705
  • 发表时间:
    2021-06-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    13.8
  • 作者:
    Minami, Tatsuya;Tateishi, Ryosuke;Koike, Kazuhiko
  • 通讯作者:
    Koike, Kazuhiko
ユビキチンリガーゼCHIPのHBxの安定性に与える影響の検討
泛素连接酶 CHIP 对 HBx 稳定性影响的检验
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    田中康雄;小池和彦
  • 通讯作者:
    小池和彦
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  • DOI:
    10.1007/s00535-021-01773-4
  • 发表时间:
    2021-03-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.3
  • 作者:
    Nakatsuka, Takuma;Nakagawa, Hayato;Koike, Kazuhiko
  • 通讯作者:
    Koike, Kazuhiko
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  • DOI:
    10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 发表时间:
    2022-03-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
    29.4
  • 作者:
    Kato, Hiroyuki;Tateishi, Keisuke;Koike, Kazuhiko
  • 通讯作者:
    Koike, Kazuhiko
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    $ 2.75万
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