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Analysis for Developmental Mechanisms of External Genitalia

外生殖器发育机制分析

基本信息

批准号：
19790153
负责人：
MIYAGAWA Shinichi
金额：
$ 2.36万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790153/
关键词：
外生殖器尿道下裂性分化ヘッジホッグ Wnt 細胞系譜雄性化

项目摘要

外生殖器形成メカニズムについて様々な遺伝子改変マウスを用いて解析を行った。その結果、マウス外生殖器形成過程において、ヘッジホッグやWntシグナルを中心とした細胞増殖因子群の寄与が極めて大切であることを明らかにした。外生殖器形成過程における上皮、間葉の作用を調べるために、それぞれの組織でCr組み換え酵素を発現するマウスについて検討を行った。その結果、Shh-CreERマウスは内胚葉性上皮細胞、Gli1-CreERマウスは間葉で特異的なCre活性を示すことがわかった。これらのマウスが発現するCre組み換え酵素はタモキシフェン誘導型であるため、組織特異的な制御に加え、時期特異的な制御も可能となり、外生殖器形成過程を解析する上で有効である。これらのマウスのCre活性を利用して間葉特異的なbeta-cateninのloss-of-function実験を行ったところ、雄の外生殖器の包皮形成が阻害された。一方、beta-cateninのgain-of-function実験では雌の外生殖器の包皮が厚くなり、雄の包皮に近い形態となった。したがって、間葉におけるbeta-cateninを介するWntシグナルが外生殖器の雌雄それぞれの形態形成に極めて大切であるという結果が得られた。また、ヘッジホッグシグナルのエフェクターの一つであるGli2遺伝子のノックアウトマウスは尿道下裂様の表現型を示し、さらに雌よりも雄の方がその表現型が重篤であった。したがってGli2を介した、ヘッジホッグシグナルの正の制御が、外生殖器・会陰部形成に必要であることが明らかとなった。このように本研究では、ヘッジホッグ及びWntシグナルが外生殖器の性的二型に関与することを初めて示した。尿道下裂をはじめとする外生殖器・会陰部の発生異常はヒトでも多いことが知られており、本研究で得られた結果は、そのようなヒト先天性疾患の発生メカニズム解析に大きく寄与するものと考えられる。

The external genitalia are formed by メカニズムについて様々な伝子Change変マウスを用いてanalytic を行った.その results, マウス external genitalia formation process において, ヘッジホッグやWntシグナルをCentral とした Cell Proliferation Factor Group の发 and が极めて大刀であることを明らかにした. The formation process of the external genitalia: the role of epithelium and mesenchymeれの Organization で Cr group みえ enzyme を発 appear するマウスについ検 ask を行った.その, Shh-CreER マウスは endodermal epithelial cells, Gli1-CreER マウスは mesenchymal で-specific なCre activity is shown すことがわかった. Inducible enzyme, tissue-specific The na control is added, the period-specific na control is possible, the external genitalia formation process is analyzed, and the process is effective. The activity of これらのマウスのCre is the use of してmesenchymal-specific なbeta-catenin and のloss-of-function の験を行ったところ, and the formation of the foreskin of the male external genitalia is hindered された. One party, beta-cateninのgain-of-function域験ではfemale external genitaliaのforeskin is thickくなり, maleのforeskinにnear shapeとなった.したがって、between leaves におけるbeta-cateninを Introduction するWntシグナルがThe male and female external genitalia are formed in the shape of the external genitalia.また、ヘッジホッグシグナルのエフェクターの一つであるGli2伝子のノックアウトマウスは Hypospadias 様のphenotype をshow し, さらに Female よりも Male のsquare がそのphenotype が重 Du であった.したがってGli2を Introductionした、ヘッジホッグシグナルの正のcontrol The formation of the external genitalia and perineum is necessary. This study focuses on the type 2 sex of the external genitalia of このようにでは, ヘッジホッグ and びWntシグナルが and the することをfirst めて Show した. Hypospadias, an abnormality in the external genitalia and perineum, is not known in this study. The result of られたは, そのようなヒトCongenital disease の発生メカニズムanalysis に大きく发 and するものと考えられる.