Ca2+流入異常を介した核-細胞質システム破綻による細胞死メカニズムの解析

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我々は、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進が孤発性筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）の病態に繋がること、その過程でカルシウムイオン依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化やTAR DNA-binding protein (TDP-43)の病理形成に関与することを孤発性ALSの分子病態モデルマウスである、RNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2)のコンディショナルノックアウト（AR2）マウスの解析から明らかにした。孤発性ALSの分子病態モデルであるAR2マウスでは、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進で、運動ニューロンに変性・脱落が起き、その過程でローターロッドやグリップ力（行動解析）を指標とした運動機能が低下する。AR2マウスの行動解析が低下する以前に、脊髄運動ニューロンの核に核内空胞を見出し、この核の機能異常が核膜孔複合体（Nuclear pore complex: NPC）と核-細胞質輸送システムの破綻をきたし、細胞死に繋がるカスケードの一部であることを見出した。さらにAR2マウスの脊髄運動ニューロン死の指標としてコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）抗体陽性の運動ニューロン数と細胞体のサイズが相関することを見出した。また、細胞死カスケードの過程において、NPCの構成分子であるヌクレオポリンの一つNUP62がTDP-43を含む凝集体と共在することをAR2とAR2ヘテロマウスの脊髄前角領域で見出した。