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Ca2+流入異常を介した核-細胞質システム破綻による細胞死メカニズムの解析

异常Ca2+内流介导的核质系统崩溃细胞死亡机制分析

基本信息

批准号：
16K09666
负责人：
山下雄也
金额：
$ 3万
依托单位：
Tokyo Medical University (2018-2019)The University of Tokyo (2016-2017)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進が孤発性筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）の病態に繋がること、その過程でカルシウムイオン依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化やTAR DNA-binding protein (TDP-43)の病理形成に関与することを孤発性ALSの分子病態モデルマウスである、RNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2)のコンディショナルノックアウト（AR2）マウスの解析から明らかにした。孤発性ALSの分子病態モデルであるAR2マウスでは、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進で、運動ニューロンに変性・脱落が起き、その過程でローターロッドやグリップ力（行動解析）を指標とした運動機能が低下する。AR2マウスの行動解析が低下する以前に、脊髄運動ニューロンの核に核内空胞を見出し、この核の機能異常が核膜孔複合体（Nuclear pore complex: NPC）と核-細胞質輸送システムの破綻をきたし、細胞死に繋がるカスケードの一部であることを見出した。さらにAR2マウスの脊髄運動ニューロン死の指標としてコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）抗体陽性の運動ニューロン数と細胞体のサイズが相関することを見出した。また、細胞死カスケードの過程において、NPCの構成分子であるヌクレオポリンの一つNUP62がTDP-43を含む凝集体と共在することをAR2とAR2ヘテロマウスの脊髄前角領域で見出した。

We and AMPA recipients introduce translucent hypertrophy to autistic muscular dystrophy (amyotrophic lateral sclerosis: ALS), which is characterized by pathological symptoms and symptoms. The procedure involves the formation of TAR DNA-binding protein (TDP-43) pathologic changes and the molecular pathology of solitary ALS. The molecular pathogenicity of the disease, the enzyme adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2), the enzyme adenosine 2 (ADAR2), and the enzyme adenosine 2 (ADAR2), have been detected. The results show that there is no significant difference between the two groups. Isolated ALS molecular pathologic disorder causes AR2 stress disorder, AMPA recipient induces hyperpermeability disorder, exercise-induced abscission, and exercise-induced stress response (action analysis) refers to the low performance of the motor. The operation analysis of the AR2 system shows that the empty cells in the nucleus can be detected in the past, and that the nuclear membrane pore complex (Nuclear pore complex: NPC) can be detected by the computer. The cell-to-cell transport system is responsible for the transmission of cell-to-cell transmission. The number of anti-AR2 antibodies in the spinal cord was significantly higher than that in the control group (ChAT). During the whole process, cell death, cell death, and NPC formation, there is a significant increase in the concentration of coagulants in NUP62TDP-43, which is located in the front of the ridge in the area where there is a high concentration of coagulants.