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幹細胞技術と遺伝子編集技術を組み合わせアルツハイマー病治療戦略を洗練させる

结合干细胞技术和基因编辑技术完善阿尔茨海默病治疗策略

基本信息

批准号：
17K10299
负责人：
大河内正康
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

IPS幹細胞技術とCRISPR CAS9遺伝子編集技術を組み合わせ、ヒト神経細胞でのアルツハイマー病の分子メカニズムを解明し臨床応用のシーズとなる新たな治療戦略を探索する目的で研究を継続した。γセクレターゼ活性をより正確に測定する方法を確立したうえで、γセクレターゼ阻害薬とされてきた治験薬のほとんどが、γセクレターゼを阻害するのではなくAβの分泌阻害薬であることを明らかにした。最近臨床治験の進んでいるBACE阻害薬については「γセクレターゼに影響を与えず」、「細胞内にAβの集積を来さない」、という設計通りの作用を発揮していることが明らかになった。この結果は現在進行中の治療薬の作用機序について詳細な検討でも何ら問題がないものを示すものである。CRISPR CAS法を用いたゲノム遺伝子編集技術を用いてアルツハイマー病原因遺伝子プレセニリンKO細胞を作成し、その細胞のAβ産生がどのように変化するかを検討した。細胞内Aβ集積の増大、γバイプロダクトの低下、分泌Aβの低下が変異の種類によりパターンは異なるものの一貫して認められた。βAPP遺伝子を削除したiPS神経細胞を作成するなど遺伝子編集技術を用いて患者細胞を病原性の低い神経細胞に変化させることができないか試みた。βAPP遺伝子を削除したiPS神経細胞を作成したが、現時点では患者細胞特有の性質はみつかっていない。病原性がないと考えられる「βAPP遺伝子を削除したiPS神経細胞」による「患者細胞への効果、つまり病原性Aβ42低下効果」の検討を進めた。

The combination of IPS stem cell technology and CRISPR CAS9 gene assembly technology has enabled research to clarify the molecular diagnosis of Alzheimer's disease in human neurons and explore new therapeutic strategies for clinical use. The method for determining the activity of γ-ray is established, and γ-ray is inhibited by γ-ray. Recent advances in clinical treatment of BACE inhibitors include "γ-ray effects,""intracellular accumulation of Aβ," and the role of design channels. The results show that the mechanism of action of the ongoing treatment is discussed in detail. CRISPR CAS method is used to analyze the gene compilation technology of the disease cause gene and the production of Aβ in KO cells. Intracellular Aβ accumulation increases, γ-ray emission decreases, secretion decreases, and changes in the type of Aβ emission. Beta APP gene deletion and gene editing techniques for the production of pathogenic low level neurons in patient cellsβAPP gene is removed from iPS cells, and the current point is the characteristic of patient cells. Pathogenic Aβ42 gene deletion in iPS neurons and pathogenic Aβ42 gene reduction in patient cells were discussed.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Presenilin 1 Regulates NF-κB Activation via Association with Breakpoint Cluster Region and Casein Kinase II.

Presenilin 1 通过与断点簇区域和酪蛋白激酶 II 关联调节 NF-κB 激活。

DOI：
10.4049/jimmunol.1701446
发表时间：
2018
期刊：
J Immunol.
影响因子：
0
作者：
Tanaka Y;Sabharwal L;Ota M;Nakagawa I;Jiang JJ;Arima Y;Ogura H;Okochi M;Ishii M;Kamimura D;Murakami M.
通讯作者：
Murakami M.