Relevance of mechanical forces, mediated by integrin-collagen interaction for fibroblast gene expression in healthy and fibrotic skin

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Zell-Matrix-Interaktionen regulieren eine Reihe von zellulären Funktionen, von denen einige, z.B. die Produktion von Bestandteilen der extrazellulären Matrix, in Zellen von Patienten mit fibrotischen Erkrankungen gestört sind. Arbeiten in diesem Projekt sollen helfen, die molekularen Mechanismen der Aktivierung von Fibroblasten in der Haut besser zu verstehen, die schließlich zu exzessiver Matrixablagerung und dem klinischen Bild der Fibrose führen. In der ablaufenden Projektphase konnten wir zeigen, dass mechanische Belastung der Zellen in einer dreidimensionalen Matrixumgebung in vitro zur Aktivierung von Fibroblasten, ähnlich der in vivo in Sklerodermiefibroblasten beobachteten führt. In einem systematischen "Screen" wurden die Expressionsprofile von Fibroblasten unter mechanischen Zugkräften mit den mechanisch nicht stimulierten Fibroblasten verglichen, und es wurden hochregulierte Gene mit bekannter, aber auch nicht bekannter Funktion identifiziert. Parallel dazu haben wir begonnen, mittels SAGE-Analyse ein umfassendes Transkriptionsprofil von Fibroblasten mit und ohne mechanische Belastung zu erstellen und auch frühzeitig exprimierte Regulatorgene zu identifizieren. Die Expression der so identifizierten Gene und ihre Regulation sollen nun in Fibroblasten von fibrotischen Gewebebiopsien untersucht werden. Es soll herausgearbeitet werden, ob sich Gene darunter befinden, die sich als "Marker" für aktivierte Fibroblasten generell für den Verlauf und die Prognose, langfristig möglicherweise dann auch für neue Therapiestrategien eignen.